曾憲濤，沈可，羅杰

隨機(jī)試驗(yàn)中充分實(shí)施隨機(jī)化有賴于兩個(gè)要素：第一個(gè)是生成正確的隨機(jī)分配序列[1]，第二個(gè)則是對(duì)這個(gè)序列進(jìn)行分配隱藏（allocation concealment）[2]。因此，在行Meta分析時(shí)，僅僅能夠?qū)﹄S機(jī)化進(jìn)行正確的判斷是不夠的，還需要能夠正確評(píng)價(jià)分配隱藏是否充分。在前文中，筆者已經(jīng)對(duì)隨機(jī)化的評(píng)價(jià)[3]進(jìn)行講述，本文將簡(jiǎn)要介紹分配隱藏的相關(guān)知識(shí)。

1 概述

1.1 內(nèi)涵 分配隱藏又稱隨機(jī)化盲法（randomisation blinding），Cochrane術(shù)語表中對(duì)其定義為：在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，使研究實(shí)施者無法知曉受試者進(jìn)入到哪個(gè)比較組的一種處理過程[4]。分配隱藏是為了預(yù)防選擇偏倚（selection bias），明顯與盲法不同，兩者區(qū)別見圖1。

圖1 隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏與盲法關(guān)系

在A Dictionary of Epidemiology（第5版）中[5]，將分配隱藏定義為：一種保證受試者按照生成的隨機(jī)分配序列進(jìn)入到研究的雙臂或多臂中的方法，研究者對(duì)這一入組過程無法知曉?；谟?jì)算機(jī)的隨機(jī)分配和其他程序能夠使流程不受分配偏倚的影響，從而增強(qiáng)分配隱藏的質(zhì)量。

總之，分配隱藏就是指將前期生成的隨機(jī)分配序列隱藏起來，讓研究實(shí)施者不知道納入的研究對(duì)象到底進(jìn)入哪個(gè)研究組的一種方法，從而也就無法對(duì)研究對(duì)象的入組施加干預(yù)了，增加了研究組基線的可比性。

1.2 重要性 研究顯示，與實(shí)施了充分的分配隱藏的研究相比，那些未實(shí)施或?qū)嵤┓峙潆[藏不充分的研究會(huì)夸大結(jié)果至少40%，且這些研究的結(jié)果會(huì)產(chǎn)生更大的異質(zhì)性[2,6,7]。

從某種程度上來講，如果分配隱藏缺乏的話，分配序列是否是隨機(jī)產(chǎn)生的也就沒有多大意義了。因?yàn)槿粞芯繉?shí)施者知道了研究對(duì)象將進(jìn)入到哪一個(gè)組，那么就可能產(chǎn)生將預(yù)后較好的受試者分入到試驗(yàn)組、較差的分入到對(duì)照組，或者剛好相反的做法。如此以來，即使生產(chǎn)隨機(jī)化序列的過程再好，也易出現(xiàn)因?yàn)檠芯空叩淖杂X或不自覺的選擇而導(dǎo)致的偏倚，從而損害隨機(jī)化[8]。

在循證醫(yī)學(xué)[9]時(shí)代，研究的結(jié)果將會(huì)成為臨床實(shí)踐、衛(wèi)生決策制定、臨床指南等的證據(jù)，因此，要求證據(jù)必須是當(dāng)前最佳的。否則，即會(huì)浪費(fèi)有限的衛(wèi)生資源，還會(huì)有損害人們健康的危險(xiǎn)。很明顯，保證充分的分配隱藏對(duì)保證研究結(jié)果的真實(shí)性十分重要。

1.3 實(shí)施方法 Schulz和Grimes對(duì)分配隱藏的實(shí)施方法進(jìn)行了總結(jié)，主要有以下四種有效的方案[10]：順序編號(hào)、不透明、密封的信封（sequentially numbered，opaque, sealed envelopes, SNOSE）；順序編號(hào)的容器（sequentially numbered containers）；藥房控制（pharmacy controlled）；中心隨機(jī)化（central randomisation）。各種方案的描述見表1。

從表1中可以看出，不論采用哪種方案，都必須保證兩點(diǎn)才能真正做到充分隨機(jī)化：①在合格受試對(duì)象入組前完成；②對(duì)相關(guān)研究人員進(jìn)行全面的培訓(xùn)。

1.4 報(bào)告規(guī)范中的要求 分配隱藏作為保證隨機(jī)化的兩大要素之一，在針對(duì)各種類型隨機(jī)試驗(yàn)的CONSORT聲明及其擴(kuò)展版中，均明確在條目“隨機(jī)序列產(chǎn)生方法”中規(guī)定了應(yīng)該報(bào)告的內(nèi)容（表2）。

2 分配隱藏的評(píng)價(jià)

2.1 質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)中的要求 在各種針對(duì)隨機(jī)試驗(yàn)的評(píng)價(jià)工具[17]中，均將隨機(jī)化作為必須的評(píng)價(jià)條目之一，現(xiàn)在經(jīng)常使用的幾種質(zhì)量評(píng)價(jià)工具中的要求見表3。需要注意的是，JADAD量表未涉及到分配隱藏的內(nèi)容，這也是其不被Cochrane Handbook推薦使用的主要原因[17]。

2.2 GRADE系統(tǒng)中的要求 在進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)時(shí)，GRADE系統(tǒng)[18]亦對(duì)分配隱藏做了專門的規(guī)定，將分配隱藏作為降低證據(jù)等級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)之一的“研究局限性”的判定標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定以下情況為缺乏分配隱藏[19]：招募受試者的負(fù)責(zé)人知道下一位受試者將被分到哪一組（或交叉試驗(yàn)中的哪一時(shí)期）、按星期幾、出生日期或圖表編號(hào)等來分配的“假”或“半”隨機(jī)試驗(yàn)。

表1 分配隱藏的四種有效實(shí)施方案

表2 CONSORT報(bào)告規(guī)范及其擴(kuò)展版中對(duì)分配隱藏的報(bào)告要求

表3 當(dāng)前常用的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具中對(duì)隨機(jī)化的評(píng)定要求

3 實(shí)踐中的疑問

3.1 隨機(jī)開放性研究有無分配隱藏 在實(shí)踐中，有一種“隨機(jī)開放性對(duì)照研究”設(shè)計(jì)類型。在這種研究設(shè)計(jì)類型中，抽樣方法是將受試者將按照進(jìn)入治療期的先后順序依次獲得指定的隨機(jī)編號(hào)，隨機(jī)號(hào)碼通常為連續(xù)的3個(gè)數(shù)字，需保證研究中受試者被分派的隨機(jī)編號(hào)與受試者的治療編號(hào)一致，隨機(jī)號(hào)碼由計(jì)算機(jī)等產(chǎn)生[3]。開放性研究設(shè)計(jì)多用于評(píng)價(jià)藥物療效的非劣效性研究和外科手術(shù)效果中。

因此，對(duì)于藥物療效類研究而言，是可以實(shí)施分配隱藏的，只不過無法實(shí)施盲法，譬如，醫(yī)生可以通過患者的反應(yīng)判定干預(yù)措施。對(duì)于外科手術(shù)而言，譬如，比較兩種手術(shù)方法的優(yōu)劣，盡管能夠執(zhí)行很好的隨機(jī)化序列產(chǎn)生方法，但是無法實(shí)施分配隱藏及盲法的。

3.2 隨機(jī)化分組和分配隱藏是兩個(gè)人還是一個(gè)人 之所以必須實(shí)施分配隱藏是基于這樣一種可能：如果實(shí)施分組的人員又同時(shí)負(fù)責(zé)納入受試對(duì)象，即使隨機(jī)序列的產(chǎn)生做得很好，在納入受試對(duì)象時(shí)很可能自覺或不自覺地將治療組的危重患者或剔除或帶傾向性地分到對(duì)照組或治療組，使隨機(jī)分配形同虛設(shè)，導(dǎo)致治療結(jié)果被夸大。從圖1來看，分配隱藏是在受試者入組之前，為保護(hù)隨機(jī)化序列的措施。具體做法是產(chǎn)生隨機(jī)序列者和決定分配序別者不能參與納入受試者及以后的試驗(yàn)過程。而產(chǎn)生隨機(jī)序列者和決定分配序列者可以是一個(gè)人，也可以是兩個(gè)人。

3.3 半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)芊穹峙潆[藏 對(duì)于隨機(jī)化序列產(chǎn)生方法不正確的研究，稱為半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，具體的方法詳見《Meta分析系列之十一：隨機(jī)化的評(píng)價(jià)》文中[3]。很明顯，在這種類型的研究設(shè)計(jì)中，研究者是知道患者進(jìn)入到哪個(gè)組的，因此是無法實(shí)施分配隱藏的。

3.4 分配隱藏與盲法如何區(qū)別 在實(shí)際中，最常見的錯(cuò)誤是將分配隱藏與實(shí)施過程中的盲法混淆起來。其實(shí)區(qū)別兩者并不困難，如圖1所示，只要掌握了分配隱藏是在受試者入組之前、盲法是在受試者入組之后實(shí)施的方法，就能夠?qū)烧哌M(jìn)行區(qū)別。有充分的分配隱藏不一定能夠執(zhí)行充分的盲法，如研究藥物療效的隨機(jī)開放性研究。關(guān)于盲法，筆者將會(huì)在下一講中介紹。

4 結(jié)語

如果說正確的隨機(jī)化是保證隨機(jī)試驗(yàn)價(jià)值的一個(gè)重要前提，也是研究最大限度的避免選擇偏倚和混雜偏倚的保證，那么分配隱藏則是隨機(jī)化充分實(shí)施的重要保證。缺乏充分分配隱藏，隨機(jī)化的效果將會(huì)大打折扣。因此，只有對(duì)于那種無法實(shí)施分配隱藏的研究（如比較保守治療與手術(shù)治療的效果）和無法進(jìn)行隨機(jī)化設(shè)計(jì)的研究，才可以不考慮分配隱藏。

根據(jù)表1可以看出，臨床隨機(jī)化試驗(yàn)論文撰寫的報(bào)告規(guī)范中對(duì)分配隱藏的報(bào)告進(jìn)行了規(guī)定，原則是讓讀者清楚了解整個(gè)試驗(yàn)過程，要清晰的報(bào)告誰用什么方法產(chǎn)生的隨機(jī)序列，誰根據(jù)什么原則確定組別，分配序列表由誰保管，采用什么措施保密等相關(guān)內(nèi)容。在循證醫(yī)學(xué)[9]得到廣泛接受的今天，無論是對(duì)于制作系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析還是對(duì)于評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量的等級(jí)方面，原始證據(jù)生產(chǎn)者對(duì)分配隱藏信息的報(bào)告都至關(guān)重要。

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