薛霞，薛紅

高血壓是心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一，近年來(lái)其患病率呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，而其中難治性高血壓患者的比例達(dá)15%～20%，給臨床治療帶來(lái)很大困難[1]。難治性高血壓是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用足夠劑量且合理的3種降壓藥物（包括利尿劑）后，血壓仍在目標(biāo)水平之上。厄貝沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方片為新一代固定劑量的復(fù)方降壓藥物，其成分包括厄貝沙坦150 mg和氫氯噻嗪（HCTZ）12.5 mg。本研究旨在評(píng)價(jià)厄貝沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方片在難治性高血壓的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2007年8月至2011年6月空軍航空醫(yī)學(xué)研究所附屬醫(yī)院診斷難治性高血壓患者96例，其中男性32例，女性64例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010中國(guó)高血壓防治指南[1]2、3級(jí)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)2個(gè)月治療后（口服氨氯地平10 mg/d+美托洛爾50 mg/d+氫氯噻嗪25 mg/d），平均坐位收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知或懷疑繼發(fā)性高血壓者；②已確診的心肌梗死及其他嚴(yán)重的器質(zhì)性心臟病、各種心律失常如心房顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯；③近半年內(nèi)有心絞痛、心力衰竭及腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史；④嚴(yán)重肝、腎功能及精神、神經(jīng)障礙；支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾?。荒┒搜h(huán)障礙；嚴(yán)重糖尿病及其他代謝性疾?。浑娊赓|(zhì)紊亂。研究過(guò)程中有下列情形之一者終止試驗(yàn)：治療期間加用其他降壓藥物；發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)影響生活和工作者。

1.2 方法 96例難治性高血壓患者隨機(jī)分為A組（n=52）：氨氯地平10 mg/d +美托洛爾50 mg/d +厄貝沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方片1片（厄貝沙坦150 mg和氫氯噻嗪12.5 mg）治療，厄貝沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方片由賽諾菲—圣德拉堡民生制藥有限公司生產(chǎn)；B組（n=44）：氨氯地平10 mg/d +美托洛爾50 mg/d +氫氯噻嗪50 mg/d治療。兩組患者均連續(xù)服藥12周。氨氯地平和厄貝沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方片于8am～10am頓服，美托洛爾和氫氯噻嗪于8am～10am和8pm分兩次服用。測(cè)量?jī)山M治療前、治療后第2周、第4周和第12周時(shí)的血壓、心率，同時(shí)檢測(cè)治療前、治療12周后患者的血鉀、血糖、血脂、血肌酐和血尿酸，并記錄治療過(guò)程中有無(wú)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、乏力、心悸、出冷汗、水腫及面色改變等不適癥狀。血壓測(cè)量使用汞柱血壓計(jì)，測(cè)量時(shí)間為每日服藥前，患者休息15 min，連續(xù)測(cè)量3次右上肢血壓，舒張壓以消失音為準(zhǔn)，取3次測(cè)量值的平均值。同時(shí)測(cè)坐位心率（1 min）。

1.3 療效評(píng)定 有效[1]：經(jīng)治療后血壓下降至目標(biāo)水平，即坐位收縮壓＜140 mmHg和舒張壓＜90 mmHg；無(wú)效：治療后血壓未降至目標(biāo)水平，仍為高血壓，即坐位收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；低血壓：血壓下降至坐位收縮壓＜90 mmHg和（或）舒張壓＜60 mmHg。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組患者在年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、心率、病程均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1），無(wú)退出患者。

2.2 治療前及治療后的血壓和心率 與治療前比較，治療后第2周、第4周、第12周兩組血壓均明顯降低（P＜0.05）。A組在治療4周后降壓效果最明顯，到12周時(shí)，血壓繼續(xù)下降，但與4周比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組在2周時(shí)降壓效果最明顯，與4周比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但治療12周后，B組收縮壓和舒張壓較2周和4周時(shí)反而升高（P＜0.05，圖1）。心率在治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 降壓療效評(píng)價(jià) A組隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，達(dá)到目標(biāo)血壓的人數(shù)百分比逐漸提高，與2周比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），但12周與4周時(shí)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；低血壓發(fā)生率也隨之升高，B組高血壓發(fā)生率則并不隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而降低，治療2周和4周時(shí)血壓達(dá)到目標(biāo)水平的人數(shù)比率明顯提高，而到12周時(shí)高血壓比例再次回升。在整個(gè)治療過(guò)程中，B組的低血壓發(fā)生率較A組升高（P＜0.05，表3）。

2.4 治療前后生化指標(biāo)的變化 B組治療后血鉀水平明顯降低，8例患者出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥，并伴有血尿酸不同程度升高，與治療前對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？崭寡?、甘油三酯、膽固醇、血肌酐無(wú)明顯變化，而A組分組前后生化指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。

2.5 其他不良反應(yīng) A組服藥1周內(nèi)有2例頭疼，2例面紅；B組服藥1周內(nèi)有2例頭疼，2例面紅；繼續(xù)用藥1～2周癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，患者均能耐受。

3 討論

難治性高血壓病因復(fù)雜，目前其發(fā)病機(jī)理仍不明確，臨床上往往通過(guò)利鈉排尿、降低高血容量負(fù)荷來(lái)降低血壓。

表1 兩組患者治療前基本情況

表2 兩組患者治療前后心率 （±s）

表2 兩組患者治療前后心率 （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療后第2周比較，bP＜0.05；與治療后第4周比較，cP＜0.05；與A組比較，dP＜0.05

基本情況A組（n=52）B組（n=44）治療前68.2±4.467.9±4.5治療2周67.8±4.369.2±4.7治療4周69.1±4.568.6±4.4治療12周67.9±4.567.8±4.5

表3 兩組患者降壓療效比較（n，%）

圖1 兩組治療前及治療2、4、12周后血壓變化趨勢(shì)

表4 兩組患者治療前后生化指標(biāo)（±s）

表4 兩組患者治療前后生化指標(biāo)（±s）

注：K+：血鉀；Glu：空腹血糖；TG：甘油三酯；TC：膽固醇；Scr：血肌酐；UA：血尿酸；與治療前相比，aP＜0.05

組別A組（n=52）B組（n=44）治療前12周末治療前12周末K+（mmol/L）4.2±0.44.1±0.54.3±0.43.5±0.5a Glu（mmol/L）5.5±0.45.2±0.55.1±0.45.4±0.5 TG（mmol/L） 2.1±0.51.9±0.61.9±0.62.0±0.7 TC（mmol/L） 5.3±1.15.2±1.05.1±1.05.1±1.1 Scr（umol/L） 91.3±11.1 89.7±12.689.8±13.0 89.2±12.9 UA（umol/L） 389.9±101.2 379.5±127.4 364.2±110.3 429.5±98.2a

厄貝沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可選擇性阻止血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與血管緊張素Ⅱ受體（AT1）的結(jié)合，阻斷AngⅡ的縮血管及其他心血管活性作用，進(jìn)而降低血壓，而氫氯噻嗪通過(guò)利尿作用減少血容量降低血壓。從本研究結(jié)果可以看出，厄貝沙坦/氫氯噻嗪片在治療后2周可明顯降低難治性高血壓患者的血壓，到4周時(shí)厄貝沙坦/氫氯噻嗪片達(dá)到最大降壓作用，12周時(shí)血壓繼續(xù)呈下降趨勢(shì)，但較4周時(shí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而大劑量氫氯噻嗪在治療過(guò)程中血壓波動(dòng)性大，且在治療12周時(shí)血壓較2周和4周時(shí)反而升高，考慮利尿劑激活RAAS系統(tǒng)有關(guān)，血壓波動(dòng)大可加重臟器損害同時(shí)伴隨血管結(jié)構(gòu)改變[2-4]，而較大劑量的氫氯噻嗪雖然短時(shí)間內(nèi)可使血壓明顯下降，但血壓值波動(dòng)較大。

另一方面，本研究結(jié)果顯示，大劑量氫氯噻嗪可導(dǎo)致低血壓發(fā)生率明顯增高，而且易出現(xiàn)低鉀血癥和高尿酸血癥。雖然長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用利尿劑可能對(duì)糖脂代謝和電解質(zhì)產(chǎn)生一定影響，但小劑量噻嗪類（12.5～25 mg/d）對(duì)代謝的影響很小[5-6]。臨床研究顯示，應(yīng)用小劑量噻嗪類利尿劑聯(lián)合其他降壓藥物可使卒中危險(xiǎn)降低63%，缺血性心臟事件危險(xiǎn)降低46%，并且不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨用藥劑量的減少而降低[7]。應(yīng)用厄貝沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方制劑，一方面因厄貝沙坦阻斷RAAS系統(tǒng)，阻止了醛固酮的保鈉排鉀作用，可使血鉀略升高，從而抵消氫氯噻嗪低鉀血癥的不良反應(yīng)，同時(shí)氫氯噻嗪也可減少在厄貝沙坦使用時(shí)出現(xiàn)的血管性水腫；另一方面，厄貝沙坦也可糾正氫氯噻嗪產(chǎn)生的高尿酸血癥，其機(jī)理可能是促進(jìn)了遠(yuǎn)端輸尿管對(duì)尿酸的排泄，從而降低了血尿酸水平[8-11]。

因此，厄貝沙坦/氫氯噻嗪片作為ARB和HCTZ的聯(lián)合制劑，可對(duì)高血壓RAAS機(jī)制和容量機(jī)制進(jìn)行雙重阻斷，具有協(xié)同降壓作用，加強(qiáng)了降壓效果，并且也明顯減少了不良反應(yīng)。本研究顯示，厄貝沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方片在難治性高血壓患者中起效快、血壓控制率高、降壓平穩(wěn)，有良好的耐受性、依從性和安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，適宜對(duì)難治性高血壓患者早期使用，但遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步觀察。

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