徐麗英 何偉峰 梁小仲

慢性肝實(shí)質(zhì)損害所繼發(fā)的糖尿病定義為肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes簡(jiǎn)稱 HD)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)外有35% ～80%的肝硬化患者存在糖耐量異常或糖尿?。?］。目前HD的發(fā)病機(jī)制尚不太明確，本研究通過(guò)測(cè)定HD患者血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的濃度，初步探討TNF-α與HD發(fā)病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取惠州市中心人民醫(yī)院2011年1月至2012年1月確診的HD患者30例(HD組)，其中男23例，女7例，年齡41～76歲，平均(58.7±11.4)歲;選取同期本院健康體檢者30例(對(duì)照組)作為研究對(duì)象，其中男23例，女7例，年齡40～70歲，平均(56.2±8.4)歲，其中肝炎后肝硬化23例，中度2例，慢性肝炎7例，中度5例。HD的診斷:(1)在糖尿病發(fā)生之前有明確的肝病史，有時(shí)與肝病同時(shí)發(fā)生;(2)無(wú)糖尿病既往史和家族史，糖尿病癥狀輕或無(wú);(3)有明確肝功能損害的臨床表現(xiàn)，血生化檢查和影像學(xué)檢查的證據(jù);(4)符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。(5)胰島素釋放試驗(yàn)顯示，空腹血漿胰島素水平偏高，餐后胰島素反應(yīng)不良或反應(yīng)延遲;血清C肽釋放試驗(yàn)一般正?；蛳陆?，C肽與胰島素的比值明顯減少;(6)血糖和糖耐量的好轉(zhuǎn)或惡化與肝功能的改變相關(guān);(7)排除垂體、腎上腺、甲狀腺等疾病所引起的繼發(fā)性糖尿病及原發(fā)性糖尿病，尤其是2型糖尿病。初發(fā)2型糖尿病入選標(biāo)準(zhǔn):①剛剛發(fā)現(xiàn)糖尿病;②糖尿病符合1999年WHO制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)。③無(wú)糖尿病急慢性并發(fā)癥;④尚未進(jìn)行糖尿病治療。

1.2 方法 所有研究對(duì)象分別測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2;于前夜空腹＞12 h，次日清晨抽肘部靜脈血，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FBG、TG、TC，放免法測(cè)定FINS，胰島素抵抗(IR)的評(píng)估:穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FINS×FBG)/22.5。血清TNF-α濃度采用酶聯(lián)免疫吸附法(上海靜融ELISA試劑盒供應(yīng))測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)和表格用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以學(xué)方法(±s)表示所有結(jié)果。FINS因呈非正態(tài)分布，統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)算時(shí)，F(xiàn)INS、HOMA-IR取其自然對(duì)數(shù)值。兩樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì);參數(shù)間相關(guān)性采用Peason相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人員各參數(shù)比較 與健康對(duì)照組比較，HD組血清FPG、FINS、TNF-α、ALT、AST 明顯升高(P ＜0.01)，HOMA-IR明顯升高(P＜0.05)，BMI升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，血清 TC、TG濃度無(wú)明顯差異;DM 組 FPG、TC、TG、TNF-α 明顯升高(P ＜ 0.01)，BMI、FINS、ALT、AST 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與 DM 組比較，HD組 FINS、TNF-α、ALT、AST明顯升高(P＜0.05，P ＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組人員各參數(shù)比較(±s)

表1 兩組人員各參數(shù)比較(±s)

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續(xù)表1 兩組人員各參數(shù)比較(±s)

續(xù)表1 兩組人員各參數(shù)比較(±s)

注:與對(duì)照組比較aP＜0.05，bP＜0.01;與DM組比較cP＜0.05，dP＜0.01

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2.2 HD組血清TNF-α與各指標(biāo)的相關(guān)分析 Peason相關(guān)分析顯示，HD組TNF-α水平與FPG明顯正相關(guān)(P＜0.05)，與 HOMA-IR 顯著正相關(guān)(P ＜0.01)，與 BMI、TC、TG、ALT、AST無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)表2。

表2 HD血清TNF-α水平與各指標(biāo)的相關(guān)分析

3 討論

由于肝臟是人體重要的物質(zhì)與能力代謝器官，如果肝細(xì)胞廣泛損害，就可能導(dǎo)致機(jī)體糖代謝紊亂，所以HD與原發(fā)于胰島病變所致的糖尿病有所不同，它是繼發(fā)于肝臟實(shí)質(zhì)性損害所致的糖尿病，臨床表現(xiàn)以高血糖、血中胰島素值明顯升高為特征。本研究顯示HD患者FPG、FISN明顯升高，而體質(zhì)量指數(shù)、血脂與正常對(duì)照組比較無(wú)明顯升高。Petrides［2］等發(fā)現(xiàn)，幾乎所有肝硬化患者糖耐量異常發(fā)生之前，就已有胰島素敏感性下降。本研究也顯示，HD患者HOMA-IR明顯升高，提示存在明顯IR。然而目前HD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其中胰島素抵抗(IR)可能是最主要的原因。

TNF-α是一種多功能細(xì)胞因子，它與炎癥密切相關(guān)，因此也是一種致炎因子，機(jī)體脂肪組織中的巨噬細(xì)胞是其主要來(lái)源。在惡性腫瘤、感染、燒傷等狀態(tài)下機(jī)體產(chǎn)生IR，這些情況下血中TNF-α水平增加并且與IR相關(guān)。TNF-α促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生的機(jī)制包括:1.通過(guò)有絲分裂原激活蛋白激酶［3］、神經(jīng)鞘髓磷脂酶［4］、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白-1、3［5］途徑影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島素抵抗;2.TNF-α可使升糖激素［6］(促腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等)升高。3.TNF-α可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子-4表達(dá)，從而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)［7］。可見(jiàn)，TNF-α正是通過(guò)多種途徑促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展。本研究顯示HD和DM患者血清TNF-α水平明顯高于正常對(duì)照組，TNF-α與空腹血糖、HOMA-IR的相關(guān)性分析顯示，TNF-α與空腹血糖、HOMA-IR存在正相關(guān)(r=0.57，P＜0.01)，提示HD患者TNF-α水平與IR密切相關(guān);本研究還顯示，HD組TNF-α、AST、ALT水平又較DM組明顯升高，HD組TNF-α水平較DM組升高，可能與HD患者肝損害有關(guān)，肝細(xì)胞損傷刺激機(jī)體TNF-α水平升高，TNF-α升高又加重機(jī)體IR，這可能也是肝病患者較普通人群更容易患糖尿病的原因之一。

可見(jiàn)，HD患者血清TNF-α水平明顯升高，其血清TNF-α水平與IR密切相關(guān)，TNF-α可能影響HD的發(fā)生與發(fā)展。

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