孫靜 勝照杰

近年來(lái),老年食管癌的發(fā)病率逐漸升高,現(xiàn)已成為最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一[1],但多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展至中晚期,失去手術(shù)治療的時(shí)機(jī),因此化療成為中晚期食管癌的主要治療手段。目前經(jīng)典的一線化療方案為FLP化療方案,但該方案胃腸道反應(yīng)較重,對(duì)老年患者的療效不甚理想。有研究顯示培美曲塞具有廣泛的抗腫瘤作用,卡鉑同F(xiàn)LP方案中的順鉑相比胃腸道反應(yīng)相對(duì)較輕[2],本研究通過(guò)將培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案與FLP方案比較,探討培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年中晚期食管癌的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年6月1日至2012年6月1日期間來(lái)河南省安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院就診的老年中晚期食管癌患者36例,分為治療組和對(duì)照組,每組18例。治療組男12名,女6名,年齡范圍60～65歲,平均年齡(62.62±5.11)歲,對(duì)照組男10名,女8名,年齡范圍60～67歲,平均年齡(63.29±5.13)歲。兩組患者在性別、年齡等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見(jiàn)表1,兩組具有可比性。

表1 兩組患者在性別、年齡、分型及病變部位情況

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 入組患者年齡≤70歲,Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥60,按1976年全國(guó)擬定的食管癌臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn)[1],病理學(xué)檢查證實(shí)為中晚期食管癌,長(zhǎng)度≥5 cm,均有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。吞鋇Χ線食管攝片和纖維食管鏡檢查均為食管癌表現(xiàn),無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療且無(wú)化療禁忌證。肝腎功能指標(biāo)均正常。

1.3 治療方法 治療組采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案。培美曲塞500 mg/m2,靜脈滴注,第一天；卡鉑按體表面積(0.3～0.4) g/m2,第一天,3周為一個(gè)化療周期。培美曲塞給藥前一天加用地塞米松預(yù)處理,用法為4 mg口服,bid,培美曲塞給藥當(dāng)天及前后1天,改為qd；培美曲塞給藥前一周需服用葉酸,葉酸用量為400 μg/d,至少5次,給藥后改為qd,持續(xù)整個(gè)化療周期,培美曲塞停藥后繼續(xù)使用3周之后再停藥；培美曲塞給藥前一周還需肌注維生素B12一次,1000 μg/次,之后每三個(gè)化療周期肌注一次,與培美曲塞同一天給藥。對(duì)照組采用FLP化療方案,5-Fu500 mg/m2靜脈滴注,化療周期第1～5天用藥,亞葉酸鈣0.2 g/d靜脈滴注,第1～5天用藥,順鉑80 mg/m2靜脈滴注,第1～3天用藥,3周為一個(gè)化療周期。入組患者每人至少接受3個(gè)周期化療。兩組患者化療前血常規(guī)及肝腎功能檢查無(wú)異常,無(wú)化療禁忌癥?；熤卸ㄆ趶?fù)查,視化療情況加用止吐、升高白細(xì)胞類藥物?；熃Y(jié)束后進(jìn)行吞鋇Χ線食管攝片和纖維食管鏡檢查等。全部患者化療周期3～6個(gè),平均4個(gè)周期。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)近期療效標(biāo)準(zhǔn)[2],分四種情況。①完全緩解(CR)：上腫瘤小時(shí),食管黏膜連續(xù),走行基本正常。臨床體檢無(wú)腫瘤體征及癥狀,持續(xù)1個(gè)月以上。②部分緩解(PR)：吞鋇Χ線食管攝片顯示腫瘤縮小≥50%,無(wú)新癌灶出現(xiàn),持續(xù)1個(gè)月以上。③穩(wěn)定(SD): 吞鋇Χ線食管攝片顯示腫瘤縮小＜50%或增大≤25%,持續(xù)1個(gè)月以上。④進(jìn)展(PD)：吞鋇Χ線食管攝片顯示腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新癌灶。將CR和 PR患者作為有效病例,總緩解病例數(shù)(RR)=CR+ PR。

不良反應(yīng)主要記錄藥物的毒副作用,評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO1987 年制定的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示,采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn),(P＜0.05)表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療療效的比較 治療組與對(duì)照組經(jīng)過(guò)化療后的臨床療效結(jié)果見(jiàn)表2。治療組的總緩解率(RR=77.8%)顯著高于對(duì)照組(RR=44.4%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.208,P=0.040)?；熀髢山M四種化療效果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.655,P=0.098)。

2.2 兩組化療藥物不良反應(yīng)的比較 可反映化療藥物不良反應(yīng)的表現(xiàn)包括WBC降低(Ⅲ度及其以上)、Plt降低(Ⅲ度及其以上)、貧血(中度以上)、消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉等)、疲勞感、神經(jīng)毒性及肝腎功能下降等。兩組患者化療藥物不良反應(yīng)的結(jié)果見(jiàn)表3。治療組WBC下降、Plt下降、貧血、疲勞感及肝腎功能下降的病例數(shù)少于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WBC下降：χ2=2.090,P=0.148；Plt下降：χ2=2.571,P=0.109；貧血：χ2=0.364,P=0.546；疲勞感：χ2=1.870,P=0.171；肝腎功能下降：χ2=1.125,P=0.289)。治療組惡心、嘔吐及腹瀉的病例數(shù)少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(惡心、嘔吐：χ2=4.050,P=0.044；腹瀉：χ2=4.500,P=0.033)。在神經(jīng)毒性方面,治療組出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀的病例數(shù)高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.050,P=0.044)。

表2 兩組患者化療后臨床療效的比較

表3 兩組患者化療藥物不良反應(yīng)的比較

3 討論

近年來(lái),由于生存環(huán)境和飲食習(xí)慣的改變,食管癌已成為最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一[3]。因?yàn)槠湓缙谂R床癥狀較少,診斷率較低,許多患者確診時(shí)已發(fā)展為中晚期階段,失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì),此時(shí)化療成為主要的治療手段。食管癌的經(jīng)典一線治療方案為FLP化療方案,即5-Fu和順鉑聯(lián)合化療。但該方案尚存在不足之處,如中老年人化療后WBC降低,惡心、嘔吐及腹瀉等消化道癥狀嚴(yán)重,肝腎功能損害發(fā)生率高,神經(jīng)毒性嚴(yán)重,復(fù)發(fā)率高等。因此,老年中晚期食管癌的化療方案有待進(jìn)一步改善。

培美曲塞屬于抗葉酸制劑,抗腫瘤機(jī)制為抑制腫瘤細(xì)胞的DNA和RNA合成。培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑,通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程,抑制細(xì)胞復(fù)制,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。體外研究顯示,培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性,這些酶都是合成葉酸所必需的酶,參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過(guò)程,培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。有研究表明該藥物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制作用,在胸膜間皮瘤的相關(guān)研究中證實(shí)有效率和生存時(shí)間與傳統(tǒng)化療藥物相比有所提高[4],非小細(xì)胞肺癌的治療中療效與多西他賽相似,但不良反應(yīng)相對(duì)較輕?？ㄣK有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用,并且卡鉑的胃腸道反應(yīng)比順鉑要輕得多,與經(jīng)典FLP化療方案相比有明顯優(yōu)勢(shì),可以應(yīng)用于中老年中晚期食管癌化療。本研究中治療組緩解率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。化療后兩組四種化療效果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。其原因可能是樣本含量較少,不能明顯的反映兩種化療方案在緩解療效上的差異,若要探討療效緩解程度的不同,需擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步研究分析。培美曲塞可有效的抑制胸膜間皮瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),對(duì)食管癌瘤細(xì)胞可能具有相似的作用,因此培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案在老年患者中晚期食管癌治療方面臨床應(yīng)用價(jià)值大。

治療組與對(duì)照組用藥后的不良反應(yīng)經(jīng)比較發(fā)現(xiàn),治療組所用藥物對(duì)造血系統(tǒng)的影響相對(duì)較小,WBC、PLT下降及貧血例數(shù)均小于對(duì)照組,出現(xiàn)疲勞感和發(fā)生肝腎功能損害的病例數(shù)比對(duì)照組少,但兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),原因可能是病例數(shù)偏少,不能有效的反映兩種化療方案不良反應(yīng)的差異。培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案對(duì)造血系統(tǒng)以及肝腎功能的影響還需擴(kuò)大樣本含量后進(jìn)一步研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果中,治療組的消化道癥狀(惡心、嘔吐和腹瀉)明顯輕于對(duì)照組,神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),主要原因是治療組化療方案中使用胃腸道反應(yīng)小的卡鉑取代了經(jīng)典方案中的順鉑,從而降低了不良反應(yīng)中消化道癥狀的發(fā)生率。

綜上所述,培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年中晚期食管癌的臨床療效可靠,相對(duì)傳統(tǒng)化療方案不良反應(yīng)小,適用于老年中晚期食管癌的臨床治療。

[1] 孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué).北京: 人民衛(wèi)生出版社,2001: 531.

[2] Gerondakis S,Siebenlist U.Roles of the NF- kappa B pathway in lymphocyte development and function .Cold Spring Harb Perspect Biol,2010,2(5):a000182.

[3] Boehmer AL.Paediatric asthma: Everything that seemed to be certain no longer is.Paediatr Respir Rev,2010,11(3):185-190.

[4] 廖子君,南克俊,韓軍.現(xiàn)代腫瘤治療藥物學(xué).西安: 世界圖書出版西安公司,2002:29.