李 苑，趙長青～4，顧宏圖，2，5，顧逸夢，周 揚，2，5，邢 楓，2，5，袁繼麗，2，5，徐列明

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝硬化科，上海 201203;2.上海市中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所，上海 201203;3.肝腎疾病病證教育部重點實驗室，上海 201203;4.國家中醫(yī)藥管理局慢性肝病虛損重點研究室，上海 201203;5.上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，上海 201203;6.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201203)

肝臟是葡萄糖代謝的重要器官，當(dāng)肝臟功能因各種急慢性肝病受損時往往影響糖的正常代謝，甚至出現(xiàn)糖耐量異常或糖尿?。?～4］。肝硬化與糖尿病之間的關(guān)系很早就受到關(guān)注，1906年Naunyn提出肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes)概念［5］，即繼發(fā)于肝實質(zhì)損害而發(fā)生的糖尿病證候群稱為肝源性糖尿病。據(jù)報道，50～80%的肝硬化病人可發(fā)生糖代謝異常，其中20～30%可最終發(fā)展為糖尿?。?］。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選對象為2009年10月至2010年4月間本院肝硬化科、內(nèi)分泌科住院病人，收集各50例2型糖尿病患者、肝源性糖尿病患者的中醫(yī)證候信息及相關(guān)指標(biāo)。其中50例糖尿病組患者及24例肝糖組患者還分別收集72h動態(tài)血糖監(jiān)測等指標(biāo)。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標(biāo)準 肝硬化臨床診斷標(biāo)準［7］、糖尿病診斷標(biāo)準［8］、脾虛證中醫(yī)診斷標(biāo)準［9］和陰虛證中醫(yī)診斷標(biāo)準［8］。

1.2.2 納入標(biāo)準 年齡均為18～70歲，性別不限。①符合肝硬化及糖尿病的診斷標(biāo)準，同時肝病發(fā)病前無糖尿病既往史及糖尿病家族史的患者納入肝源性糖尿病組(簡稱肝糖組);②符合2型糖尿病診斷標(biāo)準，無慢性肝病史(脂肪肝除外)的患者納入2型糖尿病組(簡稱糖尿病組)。

1.2.3 排除標(biāo)準 ①肝源性糖尿病組:有嚴重并發(fā)癥(如肝腎綜合癥、肝性腦病等)的患者;②2型糖尿病組:1型糖尿病、其他特異型糖尿病及妊娠糖尿病。

1.2.4 證候記錄和檢測指標(biāo)方法 設(shè)計中醫(yī)證候臨床觀察表，根據(jù)臨床觀察表記錄2組所有入選患者的臨床證候信息、臨床辨證情況及各相關(guān)檢查數(shù)據(jù)等。使用美敦力動態(tài)血糖監(jiān)測儀(Medtronic CGMS System Gold)監(jiān)測患者72h動態(tài)血糖信息。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行分析。計數(shù)資料用卡方檢驗，計量資料用t檢驗。美敦力動態(tài)血糖監(jiān)測儀的數(shù)據(jù)使用其配套的專門軟件(CGMS Solution 3.0C)進行分析。

2 結(jié)果

2.1 肝源性糖尿病患者一般情況

進行CGMS監(jiān)測的肝源性糖尿病患者共24例，其中Child A級5人，Child B級15人，Child C級4人，空腹血糖(FPG)6.96±3.11 mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)13.88±3.89 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)7.13±1.73%，總膽固醇3.67±1.62 mmol/L，甘油三酯0.89±0.53 mmol/L，低密度脂蛋白1.96±0.93 mmol/L，高密度脂蛋白1.00±0.32 mmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶45.5±39.3 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶56.8±35.5 IU/L，白蛋白 26.9±4.7g/L，總膽紅素44.5±35.8μmol/L，凝血酶原時間16.2±3.2s。

2.2 肝糖組、糖尿病組患者之間的證候、體征、舌脈象表現(xiàn)情況

肝糖組患者出現(xiàn)頻率最高的5個證候依次為:小便黃赤、面色萎黃、腹脹、下肢水腫、倦怠乏力;糖尿病組患者這5個證候出現(xiàn)的頻率不高，而是以口干欲飲、消谷善饑、形體漸瘦多見。肝糖組患者出現(xiàn)頻率最高的5個體征為腹水、肝掌、下肢浮腫、脾腫大、目黃，糖尿病組均無此類肝病體征出現(xiàn)。肝糖組患者舌脈象多表現(xiàn)為舌形正?；蚺帜邸⑸嗵Ρ“谆虮“啄?、舌質(zhì)淡紅或紅，脈象多為細脈，其次為弦脈;糖尿病組患者舌象多表現(xiàn)為舌質(zhì)紅、舌苔薄白、舌少津、舌體痩薄，脈象多為弦脈，其次為細脈(見圖1)。

2.3 肝糖組、糖尿病組患者之間的臨床辨證分型情況

圖2顯示，肝糖組患者較多出現(xiàn)的臨床證型為脾虛濕困型和肝郁脾虛型，同時還有脾氣虧虛型、肝膽濕熱型、肝腎虧虛型;糖尿病組患者較多出現(xiàn)的臨床證型為肝腎陰虛型、腎陰虧虛型、陰虛火旺型、氣陰兩虛型。

圖3顯示，鑒于肝糖組多表現(xiàn)出脾虛的證候特征，糖尿病組則多表現(xiàn)出陰虛的證候特征。因此，我們又將中醫(yī)臨床證候觀察表調(diào)查得到的證候信息重新按照脾虛證、陰虛證的診斷標(biāo)準進行分組評定。評定結(jié)果顯示，肝糖組中有6例患者為脾虛證兼有陰虛證，肝糖組中符合脾虛證診斷(脾虛證)的共16例占32%，不符合脾虛證診斷(非脾虛證)的共34例占68%;糖尿病組中脾虛證共1例占2%，非脾虛證共49例占98%，2組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。肝糖組中符合陰虛證診斷(陰虛證)的共14例占28%，非陰虛證共36例占72%;糖尿病組中陰虛證共21例占42%，非陰虛證共29例占58%，2組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

圖1 肝糖組與糖尿病組證候、體征、舌象、脈象比較

2.4 肝糖組、糖尿病組動態(tài)血糖監(jiān)測情況

表1顯示，肝糖組和糖尿病組的平均血糖水平、血糖波動情況均高于正常組，比糖尿病組、肝糖組的高血糖、低血糖的發(fā)生率更高。

表1 肝糖組與糖尿病組動態(tài)血糖監(jiān)測情況

圖2 肝糖組與糖尿病組臨床辨證分型情況

圖3 肝糖組與糖尿病組按脾虛證、陰虛證分型情況

圖4 肝糖組某病例A多日血糖圖

圖5 肝糖組某病例A 1d血糖圖

圖6 肝糖組某病例A早餐時段(餐前1h～餐后3h3h)血糖圖

肝糖組血糖譜特點，從肝糖組某病例A的多日血糖譜、1 d血糖譜、早餐時段血糖譜為例，我們可以發(fā)現(xiàn)，高血糖的時間段多發(fā)生在餐后，尤其是早餐后2h左右出現(xiàn)最高血糖值(見圖4～圖6)。從肝糖組某病例B的1 d血糖譜可以發(fā)現(xiàn)，低血糖發(fā)生持續(xù)時間較短且無明顯癥狀表現(xiàn)，低血糖易發(fā)生在凌晨(3時～4時)、餐前(10時～11時、15時～16時)(見圖7);而以糖尿病組某病例1 d圖譜為例，其低血糖發(fā)生在凌晨(3時～6時)(見圖8)。

脾虛證肝源性糖尿病患者較非脾虛證肝源性糖尿病患者易發(fā)生低血糖。肝糖組脾虛證患者的血糖＜3.9 mmol/L時間百分率(PT3.9)明顯高于非脾虛證患者(P＜0.05)(見表2和圖9、圖10)。

圖7 肝糖組某病例B 1d血糖圖

圖8 糖尿病組某病例1d血糖圖

圖9 脾虛證肝糖組病例多日血糖圖

圖10 非脾虛證肝糖組病例多日血糖圖

表2 脾虛證肝糖組與非脾虛證肝糖組動態(tài)血糖監(jiān)測情況

3 討論

3.1 肝源性糖尿病組、2型糖尿病組間的證候特點比較分析

糖尿病以其“多飲、多食、多尿、消瘦”等主要證候表現(xiàn)，而隸屬中醫(yī)“消渴”范疇。陰虛歷來被認為是糖尿病的主要病因之一，本文糖尿病組陰虛證占42%，與以往報道一致，但是脾虛在肝源性糖尿病患者中也占有重要地位。本文肝糖組中脾虛證占32%，陰虛證占28%，提示脾虛和陰虛都是導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生糖代謝異常的重要病因。因此我們推斷，陰虛是糖尿病組和肝糖組患者的共性病因，而脾虛則是肝源性糖尿病與其疾病本質(zhì)(肝硬化)相關(guān)的特性病因。而“肝郁”、“血瘀”、“腎虛”以及“濕熱”等也與肝源性糖尿病發(fā)病有關(guān)［10］。

3.2 “肝病傳脾”理論與肝源性糖尿病

肝臟是人體內(nèi)維持血糖穩(wěn)定和代謝的重要器官，其通過糖原的合成、分解、異生來維持血糖的穩(wěn)定。糖原主要以肝糖原和肌糖原形式存在。肝糖原可調(diào)節(jié)血糖濃度，當(dāng)血糖高時在肝臟合成肝糖原，血糖低時肝糖原則分解成葡萄糖以補充血糖。因此，肝病時由于肝糖原貯存減少以及糖異生作用障礙，故肝源性糖尿病患者餐后易發(fā)生糖耐量異常，出現(xiàn)餐后血糖明顯升高情況;也因為肝糖原合成障礙、肝糖原貯備相應(yīng)減少，故餐前也更易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。

脾為“后天之本”。脾主運化升清，即脾對水谷精微的消化、吸收和輸布作用。飲食入胃，必須依賴于脾的運化功能，才能將水谷化為精微物質(zhì)，并經(jīng)脾的轉(zhuǎn)輸和散精作用，以滋養(yǎng)其他臟腑和全身各處。脾主肌肉指肌肉的營養(yǎng)靠脾運化水谷精微而得。水谷精微是人體維持生命活動所需營養(yǎng)物質(zhì)的主要來源，也是生成氣血的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。脾能輸布化生精微物質(zhì)，使從飲食消化吸收的過多糖分能正常化生水谷精微(肝糖原和肌糖原)，在肝臟和肌肉等組織中合成糖原貯存起來，以免血糖濃度過高;脾主升清，脾能將儲存于肝臟、肌肉的水谷精微(糖原)布散于全身以濡養(yǎng)全身的組織器官，同時維持血糖的相對穩(wěn)定。

《素問·玉機真臟論》:“五臟受氣于其所生，傳之于其所勝……肝受氣于心，傳之于脾”，此即“肝病傳脾”之論證［11］。肝脾在生理病理上均密切相關(guān)。肝的疏泄功能正常是脾胃正常運化的一個重要條件，脾得肝之疏泄則升降協(xié)調(diào)、運化功能健旺。當(dāng)肝的疏泄功能異常則影響脾的升清，出現(xiàn)水谷精微的消化、吸收和輸布的障礙。

本研究中的肝源性糖尿病患者具有典型的慢性肝病特征。結(jié)合前期研究［10］我們認識到，肝源性糖尿病的疾病本質(zhì)是肝病。本研究中肝糖組患者多表現(xiàn)出面色萎黃、倦怠乏力、神疲、食后胃脘脹滿、舌淡等一系列脾虛證候表現(xiàn)，其中脾虛證者占42%。從CGMS檢測結(jié)果可以看出，這些肝硬化患者平均血糖升高，血糖波動幅度較大，多表現(xiàn)為低血糖及餐后高血糖現(xiàn)象，與以非脾虛證為表現(xiàn)的2型糖尿病比較有特征性差異。而脾虛證肝糖組患者與非脾虛證肝糖組患者比較，表現(xiàn)為更易發(fā)生低血糖現(xiàn)象。我們前期研究也表明［10］，“脾虛”是肝源性糖尿病的一個主要病因病機，因此這些肝硬化患者的血糖異常情況與脾虛密切相關(guān)。脾虛時，脾對飲食物的消化、吸收和輸布作用減弱，當(dāng)機體正常進食后無法正常輸布血糖等精微物質(zhì)，使得血糖無以利用而升高，故而出現(xiàn)餐后高血糖現(xiàn)象。脾氣虧虛，脾吸收水谷精華減少，無法經(jīng)脾的散精作用而上輸于心肺、布散全身，精微物質(zhì)缺乏，故而出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。因此，脾虛是肝源性糖尿病發(fā)生的一個重要病因病機，肝源性糖尿病的這一病因病機符合“肝病傳脾”理論。

《金匱要略》云:“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾?！币虼烁鶕?jù)“肝病傳脾”理論，我們可從“實脾”角度來治療肝源性糖尿病。基于“肝病傳脾”理論我們還認識到，不應(yīng)該只是在發(fā)生肝源性糖尿病的時候才予以實脾治療，還應(yīng)當(dāng)在早期截斷其傳變途徑，“見肝”病就可“實脾”，在各種肝病初期就當(dāng)早給予實脾治療，使其不致發(fā)生“傳脾”之糖代謝異?，F(xiàn)象。

4 結(jié)論

通過本研究我們發(fā)現(xiàn)，肝源性糖尿病與2型糖尿病的動態(tài)血糖譜特點不同，其更易發(fā)生低血糖和高血糖現(xiàn)象。脾虛是導(dǎo)致肝源性糖尿病的一個主要病因病機，肝源性糖尿病的病因病機符合“肝病傳脾”理論。

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