畢文卿，莊禮興，賀 君，吳昊旻

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患［1］。目前吸入糖皮質(zhì)激素已成為治療本病發(fā)作期的主要用藥方式，但是長期、大劑量吸入本品有諸多不良反應(yīng)［2］。近年來，“冬病夏治”中藥貼敷療法在臨床上已證實(shí)運(yùn)用于哮喘緩解期可有效減少哮喘的發(fā)作次數(shù)及減輕哮喘發(fā)作的程度。查閱文獻(xiàn)，此法的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)報(bào)道較多，本研究旨在對這些RCT進(jìn)行Meta分析，以評價(jià)中藥穴位貼敷治療支氣管哮喘的療效，為此法治療哮喘提供科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

采用計(jì)算機(jī)和手工相結(jié)合檢索。電子檢索中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed數(shù)據(jù)庫，各庫交叉檢索，檢索后不能獲取全文的文獻(xiàn)通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)圖書館手工檢索紙質(zhì)文獻(xiàn)獲取。

1.2 檢索策略

(1)關(guān)鍵詞:穴位貼敷;哮喘。acupoint application;asthma。

(2)檢索式:CBMdisc(1978～2012)、CNKI(1980～2012)和VIP(1989～2012)中檢索主題詞、題名或關(guān)鍵詞為穴位貼敷AND哮喘;PubMed(1950～2012)中 MeSH 為 acupoint application AND asthma。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①試驗(yàn)采用隨機(jī)或半隨機(jī)對照設(shè)計(jì)方案;②研究對象:年齡(18～70歲)、性別、病程不限，具有基線可比性;③第一診斷為支氣管哮喘且有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者處于緩解期;④干預(yù)措施:治療組以中藥穴位貼敷治療為主，對照組采用空白或安慰貼或其他有效的針對性治療手段，治療療程為三伏天灸;⑤有規(guī)范的療效評價(jià)指標(biāo)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①支氣管炎等呼吸性疾病和心源性哮喘的臨床治療文獻(xiàn);②診斷標(biāo)準(zhǔn)為兒童哮喘;③不同選穴組方研究;④動物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.5 資料提取方法

由兩位研究者獨(dú)立檢索，分3步:①初篩:根據(jù)文獻(xiàn)篇名及摘要進(jìn)行初篩;②二篩:按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文，排除不合格文獻(xiàn);③確定選用文獻(xiàn)。對存在分歧的文獻(xiàn)通過討論方法解決，若數(shù)據(jù)缺失，盡可能與文獻(xiàn)作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。確定納入文獻(xiàn)后應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行基本信息提取，提取內(nèi)容有:文獻(xiàn)篇名、作者、隨機(jī)方法、盲法、隨訪、有效例數(shù)和總例數(shù)、基線水平、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及指標(biāo)、安全性、遠(yuǎn)期療效等。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與方法

采用Jadad的3項(xiàng)5分制質(zhì)量評價(jià)量表［3］，評價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，由2人分別對納入的所有合格文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，各自完成評價(jià)后進(jìn)行交叉核對，如有分歧協(xié)商判定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。①療效指標(biāo)采用在兩篇及以上的文獻(xiàn)中具有相同的評價(jià)指標(biāo);②Meta分析:根據(jù)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別采用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型。若觀察指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料采用比值比(Odds ratio，OR)表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差值(Weighted mean difference，WMD)表示，兩者均計(jì)算95%的可信區(qū)間(Confidence interval，CI)，以 P ＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;③發(fā)表性偏倚:采用“漏斗圖”(Funnel plot)分析納入文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

最終確定15篇文獻(xiàn)納入本研究，其中治療組839例，對照組795例，共計(jì)1634例，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，所納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)評價(jià)

2.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Jadad評分表，僅有1篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，包括以下幾方面:①隨機(jī)方法:15篇 RCT中4篇采用隨機(jī)數(shù)字表法［8，12，15，17］，2 篇采用就診次序半隨機(jī)［4，18］，其余 8 篇僅簡單交代隨機(jī)分為兩組［5－7，9，11，13－14，16］，1 篇僅提到了對照［10］;②盲法:均未報(bào)告使用盲法;③脫落與隨訪:11 篇記載有隨訪年限［4－13，16－17］，但均未報(bào)告脫落及失訪情況。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)評價(jià) 15篇文獻(xiàn)中有明確中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn) 11 篇［4－8，10－11，14－16，18］，均采用了 1994 年的中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［19］中關(guān)于哮病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。15篇均有明確的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均依據(jù)支氣管哮喘防治指南，采用 1997 年［20］者 6 篇［6，10－12，15，18］、2003 年［21］者6 篇［4－5，7－9，13］、2008 年［22］者 3 篇［14，16－17］，合并采用全球哮喘防治創(chuàng)議 GINA 2006診斷標(biāo)準(zhǔn)者1篇［4］。15篇文獻(xiàn)中 12 篇有明確的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)［4－12，16－18］。療效評定標(biāo)準(zhǔn)采用中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［23］者8 篇［5－9，13－15］，采用自擬評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 3 篇［4，10，16］，參考了李明華等主編《哮喘病學(xué)》［24］2 篇［11－12］，其余合并采用了支氣管哮喘防治指南(1997)、中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(1994)、上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)(2003)及哮喘病診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)［26］(1988)。

2.2.3 基線可比性 即研究對象基本情況。其中有14 篇對患者的性別、年齡、病程進(jìn)行了描述［5－18］，其中3 篇還對證型進(jìn)行了描述［9，10，12］。11 篇對一般情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)(P ＞0.05)［5－6，8－10，13－18］，其余 3 篇僅提到組間具有可比性［7，10－11］。

2.2.4 干預(yù)措施 15篇文獻(xiàn)中治療組均為三伏貼干預(yù);對照組11篇為空白組或安慰貼干預(yù)［4－14］，4篇為中藥、針刺及西藥干預(yù)［15－18］。從納入文獻(xiàn)來看，臨床同質(zhì)性較高，但尚需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)，并把空白安慰貼對照及西藥中藥針刺對照分別作為亞組來分析。

2.2.5 不良反應(yīng)、安全性評價(jià)和遠(yuǎn)期療效的報(bào)道 僅有 3 篇報(bào)道貼敷局部出現(xiàn)泛紅、發(fā)癢等反應(yīng)［10，12，14］。在遠(yuǎn)期療效的觀察上，有1篇專門評價(jià)了半年隨訪有效率［17］，11 篇記錄了隨訪年限［4，6－13，16－18］。

2.3 針灸治療哮喘的Meta分析

本研究采用了療效判定(有效率)［4－10，13－18］、肺功能(第 1 秒末用力呼氣量 FEV1［4，8］、FEV1/FVC［4，8］)、哮喘生活質(zhì)量問卷評分(AQLQ)［8，14］作為 Meta 分析的指標(biāo)。

圖2描述了療效判定(有效率)的森林圖。將痊愈/臨床控制、顯效、有效/好轉(zhuǎn)合并為有效，余為無效。異質(zhì)性檢驗(yàn)示在空白安慰對照亞組和西藥中藥針刺對照亞組中 χ2分別為 8.93、5.87，P 分別為 0.35、0.12，均 ＞0.1，I2分別為 10%、49%，均 ＜50%，表明具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，合并OR 值分別為3.92，95%CI［2.66，5.75］;2.54，95%CI［1.43，4.51］。整體合并 OR 值為 3.45，95%CI［2.51，4.74］，菱形位于垂線右側(cè)，整體效果檢驗(yàn) Z=7.61，P ＜0.000 01，可知治療組與對照組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，據(jù)此可認(rèn)為冬病夏治穴位貼敷療法治療哮喘總體有效，且優(yōu)于其他西藥、中藥、針刺等治療。

表2記錄了肺功能FEV1、FEV1/FVC及AQLQ的森林圖結(jié)果。其中，肺功能FEV1森林圖采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果P=0.06＞0.05，統(tǒng)計(jì)差異不顯著(菱形塊與垂直線相交)，不能表明穴位貼敷能夠改善哮喘患者的FEV1，同時(shí)說明穴位貼敷是否具有改善FEV1的作用還有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。肺功能FEV1/FVC的森林圖采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)性意義，表明“冬病夏治”穴位貼敷療法對哮喘患者的肺功能FEV1/FVC有顯著改善，也說明FEV1/FVC可以作為哮喘患者接受穴位貼敷治療后的療效判定指標(biāo)。AQLQ的森林圖采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.000 1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明“冬病夏治”穴位貼敷療法對哮喘患者的生活質(zhì)量有顯著改善。

其余文獻(xiàn)評價(jià)指標(biāo)有對癥狀評分、免疫功能和嗜酸粒細(xì)胞的研究，均表明治療組優(yōu)于對照組;另有1篇研究報(bào)道了對遠(yuǎn)期療效的隨訪評定，結(jié)果治療組優(yōu)于西藥組。但上述均只有1篇文獻(xiàn)，無法進(jìn)行Meta分析，因此總的結(jié)論還有待今后進(jìn)一步論證。

表2 肺功能FEV1、肺功能FEV1/FVC、AQLQ森林圖結(jié)果

圖2“冬病夏治”穴位貼敷療法治療哮喘的療效判定森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

分別繪制倒漏斗圖，有效率(見圖3)顯示納入文獻(xiàn)的效應(yīng)值相對集中在圖形中部或頂部，表示是大樣本研究，圖形大部分對稱，提示可能存在少量發(fā)表性偏倚。同樣對于肺功能FEV1、FEV1/FVC分析的倒漏斗圖，可認(rèn)為基本上呈對稱性，不存在發(fā)表偏倚。對于AQLQ倒漏斗圖顯示兩文獻(xiàn)的效應(yīng)值不對稱，存在發(fā)表偏倚。

圖3 有效率的倒漏斗圖

3 小結(jié)與展望

從文獻(xiàn)特征上來看:①外文文獻(xiàn):由于此法治療哮喘在國外的研究很少或無，故本次檢索到的20篇英文文獻(xiàn)均為國內(nèi)醫(yī)學(xué)者的研究，但最后由于不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)均被排除。由于不是全世界廣泛范圍的研究，也可能造成一定的選擇性偏倚而影響結(jié)果。②文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià):多數(shù)研究隨機(jī)方法不規(guī)范，盲法使用率低，可導(dǎo)致選擇性及實(shí)施性偏移;忽略退出病例的分析，可能會導(dǎo)致夸大療效，影響研究結(jié)果的可信度。故提高中醫(yī)臨床研究文獻(xiàn)的質(zhì)量是急需解決的問題，有利于科學(xué)評價(jià)中醫(yī)療效。③標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范:納入排除標(biāo)準(zhǔn)不一致，使結(jié)論不能被廣泛接受，難以進(jìn)行臨床推廣;診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，應(yīng)盡量采用最新的我國制定的支氣管哮喘防治指南;評價(jià)指標(biāo)不一致，應(yīng)規(guī)范判定方法，保證治療效果的可靠性和統(tǒng)一性。④對不良反應(yīng)、安全性評價(jià)和遠(yuǎn)期療效的報(bào)道較少，難以充分體現(xiàn)出中醫(yī)藥不良反應(yīng)小的特點(diǎn)以及對哮喘遠(yuǎn)期療效的優(yōu)勢。

在Meta分析上，組間有效率表明“冬病夏治”穴位貼敷對治療哮喘有效，且優(yōu)于西藥、中藥、針刺等其他干預(yù)治療。肺功能指標(biāo)中，Meta分析表明穴位貼敷療法對哮喘患者的FEV1/FVC有顯著改善，也說明FEV1/FVC可以作為哮喘患者接受穴位貼敷治療后的療效判定指標(biāo);不能表明穴位貼敷能夠明顯改善哮喘患者的FEV1，穴位貼敷是否具有改善FEV1的作用還有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。AQLQ的Meta分析表明“冬病夏治”穴位貼敷療法對哮喘患者的生活質(zhì)量有顯著改善。

綜上，“冬病夏治”穴位貼敷療法對哮喘患者的肺功能及癥狀改善有效，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用，但仍需多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)支持驗(yàn)證，為臨床應(yīng)用提供更科學(xué)的依據(jù)。

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