許文瓊 （綜述），梅金紅 （審校）

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院a.內(nèi)分泌科;b.病理科,南昌 330006)

甲狀腺癌是一種最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤,臨床發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)中有5%～10%為甲狀腺癌［1］。近年來,我國甲狀腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢［2］，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲狀腺癌中最常見的一種類型，約占60%～70%［3］。傳統(tǒng)上甲狀腺癌的診斷主要根據(jù)其病理組織學(xué)特點，典型的甲狀腺乳頭狀癌以其典型乳頭狀結(jié)構(gòu)和特征性的細胞核形態(tài) ,包括毛玻璃核、核溝、核內(nèi)胞質(zhì)包涵體等特點而易做出診斷，但在臨床工作中經(jīng)常會遇到不典型的病例,如有些良性病變:結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、橋本氏甲狀腺炎等常伴有乳頭狀增生或毛玻璃樣變，還有些惡性指征如血管和包膜浸潤在光鏡下有時很難判斷。由于大多數(shù)甲狀腺乳頭狀癌臨床癥狀、體征不明顯，僅依靠組織學(xué)來判斷是不夠的［4］，因此，需要一些輔助手段來提高甲狀腺癌診斷的準(zhǔn)確率。目前已知在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，除了細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)有變化，還會出現(xiàn)生化代謝和遺傳物質(zhì)的改變，并且可以通過免疫表型來反映。目前,探尋合適的分子標(biāo)記物來幫助鑒別甲狀腺良惡性腫瘤以及不同分化程度的確定以提高患者的存活率、改善患者的生活質(zhì)量己經(jīng)成為在研究甲狀腺腫瘤領(lǐng)域的一大熱點。但至今在實際工作中應(yīng)用，仍未發(fā)現(xiàn)針對一種甲狀腺腫瘤非常好的（100%）特異性標(biāo)記物。有些研究建議選取一些有價值的抗體構(gòu)成一個組合來提高甲狀腺鑒別診斷的敏感性和特異性。 有文獻［5-7］報道 Galectin-3、HBME-1 和 VEGF在甲狀腺乳頭狀癌中表達較高，而在甲狀腺良性病變中表達較少。本文主要對Galectin-3、HBME-1和VEGF在甲狀腺乳頭狀癌研究中的進展進行綜述。

1 Galectin-3

1.1 Galectin-3的結(jié)構(gòu)特點和生物學(xué)功能

B-半乳糖結(jié)合蛋白(galectin-3,Gal-3)Gal-3是一個分子質(zhì)量為31 ku的 β半乳糖蛋白，屬于植物血凝素家族，其編碼基因位于染色體1p13，主要與細胞內(nèi)的糖蛋白、細胞表面分子和細胞外基質(zhì)蛋白作用，廣泛表達于上皮細胞和免疫細胞，Galectin-3有 3個特點:1）特有的氨基酸序列；2）對β半乳糖的親合性；3）主要存在于細胞漿中，也可存在于細胞核、細胞表面或者細胞外［8］。Galectin-3在正常組織和腫瘤組織中均有表達，包括正常胃黏膜、乳腺上皮、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌等。其主要通過與相應(yīng)配體相互作用發(fā)揮多種效應(yīng)［9］。Galectin-3參與了機體的多種生理病理過程調(diào)節(jié)，包括細胞與細胞之間、細胞與間質(zhì)之間的黏附，細胞生長和凋亡，免疫調(diào)節(jié)、參與炎癥反應(yīng)等功能［10］。Gal-3的主要生物學(xué)功能為:1）調(diào)節(jié)細胞黏附。細胞表面的Galectin-3作為相鄰細胞交聯(lián)的橋梁，在胞外通過與其互補的血清糖蛋白結(jié)合，啟動同源和異源細胞之間的相互作用。2）調(diào)節(jié)細胞周期。Gal-3的細胞周期調(diào)節(jié)的特性可能是通過RNA起作用以及細胞增殖和凋亡的共同作用的結(jié)果。3）抗細胞凋亡，Galectin-3的抗凋亡特性可能與其蛋白序列和bcl-2的序列具有同源性有關(guān)。4）對前mRNA的剪接活性。5）參與機體炎癥反應(yīng)。Gal-3主要通過誘導(dǎo)肥大細胞的活化和嗜堿性細胞釋放出介質(zhì)，從而發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用，Galectin-3還可促進中性粒細胞與層粘連蛋白的黏附。6）參與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移。研究表明，Gal-3表達的增多增強了腫瘤細胞與細胞基底膜和基質(zhì)的勤附，從而導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移。同時Gal-3通過促進腫瘤血管的生成，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞在血管中的著床，因此引起了腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。因此，Galectin-3通過刺激細胞生長增殖、阻止腫瘤細胞凋亡，以及促進血管生成、腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)相互作用等，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移中起了重要作用。

1.2 Galectin-3在甲狀腺癌中臨床研究

近年來，許多研究小組對正常甲狀腺組織及良、惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的Galectin-3表達水平進行了對照研究，是近年文獻中較為關(guān)注的標(biāo)志物。Coli［11］研究表明Galectin-3在不同類型甲狀腺癌中的表達有差異，在甲狀腺乳頭狀癌中的表達率最高，在甲狀腺濾泡上皮惡性腫瘤中有較高的陽性率，在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和濾泡性腺瘤中表達較低（乳頭狀腺癌＞濾泡狀腺癌＞濾泡狀腺瘤），并與局部細胞異型增生和惡變存在聯(lián)系，Murphy等［5］則證實Galectin-3在PTC中高度表達，在其他正?；蛄夹圆∽兊募谞钕俳M織類型中較少表達。Bartolazzi等［12］用Galectin-3鑒別診斷甲狀腺良惡性腫瘤,得出Galectin-3診斷乳頭狀癌的靈敏性和特異性分別是100%和89.65%。王佾［13］研究發(fā)現(xiàn)67例PTC中59例Galectin-3表達陽性，陽性率88.1%。張延美等［14］研究表明:Galectin-3在惡性甲狀腺腫瘤中的表達水平增高，而在良性甲狀腺腫瘤中幾乎不表達或呈較弱的點狀散在分布。但Aron等［15］曾報道過 Galectin-3在甲狀腺良性病變中也有不低的表達，盡管 Gal-3在各種類型甲狀腺腫瘤中的表達仍存在一定爭議。但大量研究仍支持Gal-3在甲狀腺良惡性腫瘤的鑒別診斷和預(yù)后評估方面均有較高的價值，有可能成為甲狀腺腫瘤較理想的診斷標(biāo)記、預(yù)后指標(biāo)和治療靶點。

2 HBME-1

2.1 HBME-1的生理機制

人骨髓內(nèi)皮細胞標(biāo)記物HBME-1是間皮瘤相關(guān)抗體，在大多數(shù)上皮型間皮瘤中呈強陽性表達，作為間皮細胞表面微絨毛的一種抗原成分，是一種酸性氨基多聚糖蛋白，它的主要成分為透明質(zhì)酸。HBME-1人類惡性上皮性間皮瘤細胞懸液為免疫原制備的單克隆抗體，可以特異性地與間皮瘤細胞微絨毛表面的抗原相結(jié)合，在腫瘤血管的形成、腫瘤的生長以及腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

2.2 HBME-1在甲狀腺癌中臨床研究

近幾年HBME-1逐漸用于甲狀腺癌的病理診斷。多項研究顯示HBME-1在DTC中呈高表達，而在未分化癌和良性病變中為陰性或部分表達。Miettinen等［16］最早報道在甲狀腺乳頭狀癌和濾泡癌中HBME-1呈高表達,表達率均為100%。而在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和乳頭狀增生病變中陰性或部分表達。有學(xué)者［17］稱其為甲狀腺惡性腫瘤最敏感的分子標(biāo)記物，并可用于淋巴結(jié)中良性甲狀腺組織與轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌的識別［18］。Prasad 等［6］研究結(jié)果為HBME-1在惡性甲狀腺腫瘤中的表達為72%，良性病變?yōu)?6%，Nasr等［19］研究發(fā)現(xiàn)，96.0%的 PTC 表達HBME-1，而57例良性甲狀腺病變中只有4例局灶陽性表達，并且評估了多種與PTC診斷相關(guān)的腫 瘤標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)HBM E-1的特異性和敏感性均較高。滕曉東等［20］報道,結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、腺瘤、乳頭狀癌中HBME-1的表達分別為19.0%、13.3%、95.1%,提示HBME-1是PTC的又一良好標(biāo)記物，也是對濾泡狀癌、乳頭狀腺癌與甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫有良好的鑒別診斷作用。

3 VEGF

3.1 VEGF生物學(xué)功能

VEGF也稱血管滲透因子（VPF），是一種肝素親和的外分泌二聚體糖蛋白，其分子質(zhì)量為34～42 ku［21-22］，是一種高度特異的血管內(nèi)皮細胞有絲分裂素，不僅對血管內(nèi)皮細胞具有強力的促有絲分裂活性，而且可刺激內(nèi)皮細胞的活化和遷移，多年來VEGF一直被認為是最重要的血管生成刺激蛋白，尤其是近些年腫瘤防治研究中的一個重要靶標(biāo)。目前認為VEGF通過兩種機制促使腫瘤血管的形成:1）是直接促進血管內(nèi)皮細胞生長繁殖，誘導(dǎo)腫瘤附近產(chǎn)生新生血管，形成腫瘤組織血管化，使腫瘤細胞得以隨血管通路向鄰近組織浸潤及轉(zhuǎn)移至其它組織器官［23-24］。2）增加血管的通透性引起血漿蛋白外滲及沉積，為血管形成過程中多種細胞遷移提供一個纖維網(wǎng)絡(luò)。

3.2 VEGF表達與甲狀腺癌

VEGF是強有力的促血管生成因子，而實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移與腫瘤血管的生成關(guān)系密切［25］。目前，對VEGF及其受體在腫瘤血管生成過程中的表達調(diào)控以及和腫瘤血管形成相關(guān)的抑癌基因、基質(zhì)酶類的相互作用關(guān)系已研究得較深入。有研究［26］表明VEGF在胃癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤中有較高表達，并與多種腫瘤的轉(zhuǎn)移、預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)。同時有許多研究［27］證實,在甲狀腺腫瘤中，血管生成因子積極參與腫瘤的生長和浸潤，甲狀腺癌組織中VEGF的表達顯著高于正常甲狀腺組織，有轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌VEGF 表達高于無轉(zhuǎn)移組。 Lewy 等［7］發(fā)現(xiàn)，VEGF 表達與甲狀腺腫瘤組織學(xué)類型密切相關(guān)，VEGF的高表達是疾病活躍的標(biāo)志，其表達強度反映了甲狀腺病變的生物學(xué)特性，甲狀腺癌VEGF水平越高，惡性程度越高。

因此，甲狀腺乳頭狀癌中Galectin-3可以呈彌漫性表達，HBME-1在腫瘤血管的形成、腫瘤的生長以及腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用；VEGF可通過促進甲狀腺癌的血管生成而促進腫瘤的生長，通過檢測血清或癌組織中VEGF的表達，可作為判斷PTC轉(zhuǎn)移能力的生物學(xué)指標(biāo)，預(yù)測腫瘤的發(fā)展及預(yù)后.三者均在甲狀腺乳頭狀癌中有較高的表達，可作為臨床輔助診斷、評價甲狀腺癌生物學(xué)行為的重要指標(biāo)。三者聯(lián)合應(yīng)用，有助于識別、判斷臨床中不典型病例，提高正確診斷率，為臨床治療提供一些參考價值。

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