厲飛飛，郭雯雯

(1.五蓮縣人民醫(yī)院血液透析室，山東 日照 262300;2.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261042)

冠心病除了典型的穩(wěn)定型勞力性心絞痛(stable angina pectoris)之外，心肌缺血所引起的缺血性胸痛尚有各種不同的表現(xiàn)類(lèi)型，如惡化型心絞痛、臥位型心絞痛、靜息心絞痛、梗死后心絞痛、混合型心絞痛等，目前已趨向于統(tǒng)稱(chēng)為不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)。這不僅是基于對(duì)不穩(wěn)定性粥樣斑塊的深入認(rèn)識(shí)，也表明了此類(lèi)心絞痛在臨床上的不穩(wěn)定性，有進(jìn)展至心肌梗死的高度危險(xiǎn)性，因此及時(shí)正確的診斷及治療是至關(guān)重要的。筆者在臨床工作中應(yīng)用尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛取得了顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院心內(nèi)科2011 年7 月至2012 年12 月住院的不穩(wěn)定型心絞痛患者56 例。病例入選標(biāo)準(zhǔn)均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2000 年制定的《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》［1］中的診斷標(biāo)準(zhǔn);排除合并嚴(yán)重心力衰竭、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、嚴(yán)重的肝腎功能不全、嚴(yán)重感染 (如敗血癥、肺部或膽道感染)、惡性腫瘤的患者。病例隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組:對(duì)照組28 例，男16 例，女12 例，年齡52～81 歲，平均(65.4 ±4.6)歲，病程6 個(gè)月至6年;治療組28 例，男14 例，女14 例，年齡60～83 歲，平均(67.1 ±5.0)歲，病程6 個(gè)月至6年。兩組患者的性別、年齡、病程及并存危險(xiǎn)因素等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予不穩(wěn)定型心絞痛常規(guī)藥物治療，包括硝酸酯類(lèi)藥物、抗血小板聚集藥物、抗凝血藥及β 受體阻滯藥等;針對(duì)并存危險(xiǎn)因素給予調(diào)血脂藥、降壓藥、降糖藥等。在此基礎(chǔ)上，觀察組加用尼可地爾(商品名:喜格邁，默克雪蘭諾公司生產(chǎn))5 mg tid 連用8 w;對(duì)照組服用淀粉制成的安慰劑。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中采用雙盲的方法。觀察并記錄兩組患者每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油用量;比較治療前及治療后第1、2、8 周患者心絞痛發(fā)作時(shí)的心電圖ST 段變化;觀察兩組患者治療期間是否有頭痛、低血壓等不良反應(yīng)及嚴(yán)重冠脈事件，包括急性心肌梗死、猝死的發(fā)生。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［2］臨床療效判定: (1)顯效:同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上，心電圖恢復(fù)至正?；虼笾抡?(2)有效:心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%以上，心電圖ST 段較治療前回升0.05 mV 以上，但未達(dá)到正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T 波變淺(達(dá)50%以上)或T 波由平坦變直立，房室或房?jī)?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者;(3)無(wú)效:心絞痛發(fā)作次數(shù)減少不到50%，心電圖基本與治療前相同; (4)加重:心絞痛癥狀加重，心電圖ST 段較治療前降低0.05 mV 以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T 波加深(達(dá)50%以上)或直立T 波平坦，平坦T 波變倒置，出現(xiàn)異位心律、房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。注:有效率= (顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作情況比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作情況比較()

2.2 兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作時(shí)心電圖ST 段變化情況比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作時(shí)心電圖ST 段變化情況比較()

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較

兩組患者在治療期間均出現(xiàn)輕微頭痛癥狀，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);兩組患者均未出現(xiàn)低血壓、心律失常及嚴(yán)重冠脈事件。

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛(UA)是介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間的一種不穩(wěn)定的心肌缺血綜合征。UA 與穩(wěn)定型勞力性心絞痛的差別主要在于冠脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊繼發(fā)病理改變，使局部心肌血流量明顯下降，如斑塊內(nèi)出血、斑塊纖維帽出現(xiàn)裂隙、表面上有血小板聚集及(或)刺激冠脈痙攣，導(dǎo)致缺血加重。雖然也可因勞力負(fù)荷誘發(fā)但勞力負(fù)荷終止后胸痛并不能緩解。UA 病情發(fā)展常難預(yù)料，所以尋找安全有效藥物及合理的治療方法是預(yù)防心肌梗死和死亡、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

心絞痛的治療目標(biāo)除了緩解心絞痛癥狀和改善心肌缺血外，還須改善預(yù)后，預(yù)防心血管事件、心肌梗死和心源性猝死。尼可地爾可通過(guò)其雙重作用機(jī)制來(lái)達(dá)到抗心絞痛的作用。尼可地爾具有類(lèi)硝酸酯類(lèi)作用，可不依賴(lài)內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮(NO)，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 (guanylate cyclase GC)，從而使cAMP 生成量增加;而cAMP 可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+離子向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，同時(shí)降低收縮蛋白對(duì)Ca2+離子的敏感性等途徑降低血管張力，對(duì)較大的冠狀動(dòng)脈有擴(kuò)張作用，從而增加冠脈血流［3］。在心肌缺血的狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)ATP含量降低，ATP 敏感性K+離子通道(KATP通道)開(kāi)放，使細(xì)胞膜超極化，電位依賴(lài)型Ca2+離子通道開(kāi)放率降低，從而抑制了Ca2+離子從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。細(xì)胞膜的超極化進(jìn)一步抑制了肌醇三磷酸(IP3)的生成，在抑制Ca2+離子從肌漿網(wǎng)向細(xì)胞質(zhì)釋放的同時(shí)，降低收縮蛋白對(duì)Ca2+離子的敏感性，最終達(dá)到降低血管張力、擴(kuò)張較細(xì)的冠脈的作用［4］。

尼可地爾能通過(guò)使線粒體內(nèi)膜KATP通道開(kāi)放來(lái)發(fā)揮心肌保護(hù)作用。缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象(IPC)是1986 年由美國(guó)杜克大學(xué)的Murry 等首次提出的，是生物體固有的最強(qiáng)大的自我防御功能［5］。這種IPC 相當(dāng)于臨床上心肌梗死前的心絞痛，也就是說(shuō)，與突發(fā)性心源性死亡相比，在心肌梗死前發(fā)生過(guò)心絞痛的患者長(zhǎng)期恢復(fù)情況較好。IPC 的主要機(jī)制是通過(guò)先行缺血使心肌細(xì)胞內(nèi)ATP 生成減少，腺苷含量增多，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)某種信號(hào)傳導(dǎo)通路使線粒體內(nèi)膜KATP通道開(kāi)放，使心肌細(xì)胞獲得缺血耐受性。因此，線粒體KATP通道開(kāi)放劑介導(dǎo)的預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象發(fā)揮了直接的心肌保護(hù)作用［6］。利用體外培養(yǎng)的家兔心肌細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)可以觀察到低濃度的尼可地爾能夠在沒(méi)有心肌缺血的情況下選擇性的使線粒體內(nèi)膜的KATP通道開(kāi)放，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用［7］。

本研究結(jié)果表明，尼可地爾能顯著減少不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，減少硝酸甘油用量，減少不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作時(shí)ST 段抬高的發(fā)生頻率，臨床療效顯著。本研究還發(fā)現(xiàn)，在不良反應(yīng)觀察中，即使合并使用包括硝酸酯類(lèi)藥物在內(nèi)的其他抗心絞痛藥物，尼可地爾對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者的心率及血壓影響也較小，頭痛發(fā)生率較少。因此認(rèn)為，在傳統(tǒng)藥物的基礎(chǔ)上尼可地爾能使心絞痛控制的有效率顯著提高，對(duì)于減少不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生及改善預(yù)后有重要意義，值得臨床推廣。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議［J］.中華循環(huán)雜志，2001，16 (3):227－229.

［2］石閨英，葉天揚(yáng)，錢(qián)敏，等.尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察［J］.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，30 (4):439－441.

［3］Miura T，Miki T.ATP－ sensitive K+channel openers:old drugs with new clinical benefits for the heart ［J］.Curr Vasc Pharmacol，2003，1:251－258.

［4］Goldschmidt M，Landzberg BR，F(xiàn)rishman WH.Nicorandil:a potassium channel opening drug for treatment of ischemic heart disease ［J］.J Clin Pharmacol，1996，36:559－572.

［5］Murry CE，Jennings RB，Reimer KA.Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium［J］.Circulation，1986，74 (5):1124－1136.

［6］Matsubara T，Minatoquchi S，Matsuo H，et al.Three minute，but not one minute，ischemia and nicorandil have a preconditioning effect in patients with coronary artery disease［J］.J Am Coll Cardiol，2000，35 (2):345－351.

［7］Sato T，Sasaki N，ORourke B，et al.Nicorandil，a potent cardioprotective agent，acts by opening mitochondrial ATP－ dependent potassium channels［J］.J Am Coll Cardiol，2000，35(2):514－518.