孫亮

（海南省人民醫(yī)院耳鼻喉科，海南?？?70311）

遺傳性耳聾相關(guān)基因研究進(jìn)展

孫亮

（海南省人民醫(yī)院耳鼻喉科，海南?？?70311）

遺傳性耳聾是臨床上常見(jiàn)的遺傳性疾病之一，可導(dǎo)致患者長(zhǎng)期的聽(tīng)力下降，嚴(yán)重影響著人類(lèi)的健康。遺傳性耳聾是由于基因和染色體異常所致的耳聾，臨床上檢測(cè)遺傳性耳聾的基因?qū)τ谶z傳咨詢(xún)、生育聾兒風(fēng)險(xiǎn)率評(píng)估、產(chǎn)前診斷以及開(kāi)展人工耳蝸植入手術(shù)治療等均可提供重要的指導(dǎo)作用。目前，引起遺傳性耳聾的基因多種多樣，其又具有人種及地區(qū)的特異性，本文將幾種在我國(guó)常見(jiàn)的耳聾基因及突變熱點(diǎn)在遺傳性耳聾發(fā)病中的作用分別進(jìn)行綜述。

遺傳性耳聾；基因；進(jìn)展

據(jù)統(tǒng)計(jì)，新生兒中耳聾的發(fā)病率為1‰[1]，其中大約一半的耳聾與遺傳因素相關(guān)[2-3]。而在遺傳性耳聾中，大約70%的患者為非綜合征型耳聾（Nonsyndromic hearing impairment，NSHI）[2]，即不伴有其他系統(tǒng)疾?。?0%為綜合征型耳聾（Syndromic hearing impairment，SHI），即該類(lèi)型的患者除了聽(tīng)力下降的表現(xiàn)外，常常還伴有其他系統(tǒng)疾病的表現(xiàn)。非綜合性耳聾又可根據(jù)其遺傳方式，分為常染色體隱性遺傳（臨床上多為語(yǔ)前性耳聾）和常染色體顯性遺傳（臨床上多為語(yǔ)后性耳聾），所占比例分別為75%～85%、15%～24%，其余的則為X連鎖遺傳[2]。

在臨床工作中，進(jìn)行相關(guān)遺傳性耳聾基因的檢測(cè)對(duì)于遺傳性耳聾的產(chǎn)前診斷與基因檢測(cè)至關(guān)重要。在我國(guó)，常見(jiàn)的耳聾相關(guān)基因及突變熱點(diǎn)包括GIB2、(35delG、176del16bP、235delC及299-300delAT)，GJB3 (538C＞T及547G＞A)、SLC26A4(IVS7-2A＞G、2168A＞G）和線(xiàn)粒體DNA12SrRNA(A1555G），本文將分別綜述幾種遺傳性耳聾基因在新生兒耳聾發(fā)病中的作用。

1 GJB2

GJB2基因（編碼縫隙連接蛋白26的基因）定位于13q11-q12上，于1993年首次被克隆，該DNA全長(zhǎng)4 804 bp，編碼區(qū)為678 bp，有兩個(gè)外顯子，第二外顯子含有編碼蛋白的全部序列[4]。GJB2基因其主要生物學(xué)功能為編碼縫隙連接蛋白26，并與相鄰的縫隙連接蛋白組成一個(gè)完整的通道，該通道對(duì)于細(xì)胞間物質(zhì)的交換和信息的傳遞有著重要的作用[5]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該基因在人類(lèi)的耳蝸毛細(xì)胞中高表達(dá)，若GJB2基因編碼區(qū)域發(fā)生突變，產(chǎn)生了沒(méi)有生物活性的蛋白質(zhì)，影響了縫隙連接蛋白所組成通道的正常功能，導(dǎo)致細(xì)胞間信息的傳遞受到阻礙，使細(xì)胞外鉀離子回流受到影響，鉀離子濃度發(fā)生改變，使得Corti氏器呈高鉀狀態(tài)，呈鉀中毒，進(jìn)而影響了耳蝸毛細(xì)胞的電生理活動(dòng)，從而導(dǎo)致聽(tīng)力下降[6]。此外，還有學(xué)者提出[7]，GJB2基因除了影響縫隙連接蛋白的功能，導(dǎo)致聽(tīng)力下降外，還可能影響影響了細(xì)胞間鈣離子和三磷酸肌醇(IP3)的信息傳遞，而這些信息傳遞對(duì)于聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)正常生理功能的維持是十分重要的。

現(xiàn)有的研究表明，GJB2基因突變具有人種差異，各種族之間GJB2基因的突變具有不同的特異性[8]。土耳其、北歐、高加索和美國(guó)等區(qū)域其遺傳性非綜合征耳聾患者中，GJB2基因突變主要為30～35delG突變；而在猶太人群中，GJB2最常見(jiàn)的突變?yōu)?67delT突變，占該區(qū)域遺傳性非綜合性耳聾患者的53%；在日本[9]，多數(shù)由235delC突變引起，其突變率可達(dá)73%；而在我國(guó)，目前的數(shù)據(jù)表明[10-11]，12.2%～33%的先天性感音神經(jīng)性聾主要由GJB2基因?qū)е拢蛔兊闹饕绞綖?35delC，GJB2基因突變是導(dǎo)致兒童遺傳性聾的主要原因。GJB2基因的突變分為致病性突變（即該位點(diǎn)發(fā)生突變，將導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生）與多態(tài)性改變（即該位點(diǎn)發(fā)生突變，并不直接導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生，但可與其他位點(diǎn)的突變或是其他致聾因素一并導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生）。

1.1 GJB2基因的致病性突變

1.1.1 GJB2基因235delC突變?cè)谖覈?guó)，常見(jiàn)的GJB2基因突變的位點(diǎn)為235delC突變[10]，其發(fā)病機(jī)制為GJB2編碼區(qū)的第235位點(diǎn)堿基C的純合性缺失，使遺傳密碼發(fā)生移碼突變，最終產(chǎn)生無(wú)功能的縫隙連接蛋白，這種無(wú)功能的蛋白會(huì)降低縫隙連接的通透性，影響通道的正常開(kāi)閉，使鉀離子回流進(jìn)入內(nèi)淋巴液的循環(huán)受到影響，導(dǎo)致耳蝸Corti器的鉀中毒，從而引起遺傳性耳聾。正是由于GJB2基因235delC在我國(guó)遺傳性耳聾的致聾病因中所占比例較大，而其編碼區(qū)片段又較短小(678 bp)，故適宜進(jìn)行基因篩查和基因診斷，為臨床上遺傳性耳聾的患者提供準(zhǔn)確的基因診斷。

1.1.2 GJB2基因176～191del16突變GJB2基因176～191del16突變?yōu)樵摶?76～191位點(diǎn)缺失16個(gè)堿基，導(dǎo)致密碼子59～76的移碼改變，使終止密碼子提前，產(chǎn)生無(wú)功能的蛋白質(zhì)，這種無(wú)功能的蛋白質(zhì)同樣改變了耳蝸內(nèi)縫隙連接蛋白的通透性，最終導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生。

1.1.3 GJB2基因299～300delAT突變GJB2基因299～300delAT突變?yōu)樵摶?99～300位點(diǎn)缺失A、T 2個(gè)堿基，該位點(diǎn)的純合突變可導(dǎo)致終止密碼子提前，使翻譯的多肽比野生型的少了114個(gè)氨基酸，所產(chǎn)生的多肽無(wú)生物學(xué)活性，最終在生物學(xué)上導(dǎo)致了遺傳性耳聾的發(fā)生。

1.2 GJB2基因多態(tài)性分析

1.2.1 109G＞AGJB2基因109G＞A突變?yōu)樵摶虻?09位點(diǎn)上的堿基由G突變?yōu)锳，這種點(diǎn)突變將導(dǎo)致其編碼氨基酸發(fā)生變化（纈氨酸變?yōu)楫惲涟彼幔?，目前，?guó)內(nèi)外學(xué)者們對(duì)于GJB2基因的109位點(diǎn)堿基G突變?yōu)閴A基A是否可直接導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生，尚存在不同的看法。Kelley等[12]在1998年進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，在正常人群中檢測(cè)到了109G＞A突變，故認(rèn)為這種突變?yōu)槎鄳B(tài)性改變，并不會(huì)直接導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生；而日本學(xué)者Abe等[13]的研究結(jié)果中表明，109G＞A雜合突變可導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生，故而認(rèn)為109G＞A突變是一種致病突變；Bruzzone等[14]的研究結(jié)果與其相似，也認(rèn)為109G＞A突變是一種致病突變，故目前學(xué)術(shù)界對(duì)該位點(diǎn)突變?cè)谶z傳性耳聾的發(fā)生中是否為直接原因，尚無(wú)明確結(jié)論。

1.2.2 79G＞A、341A＞G79G＞A（GJB2基因79位點(diǎn)的堿基G突變?yōu)锳）、341A＞G（GJB2基因341位點(diǎn)的堿基A突變?yōu)镚），是目前已確定的常見(jiàn)GJB2基因多態(tài)性改變，在遺傳性耳聾的發(fā)生中，可能與其他突變位點(diǎn)或是其他致聾因素聯(lián)合作用，導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生，但也有學(xué)者認(rèn)為它們是致病突變。

2 線(xiàn)粒體基因（mtDNA基因）

在我國(guó)，常見(jiàn)的致聾基因除了GJB2基因外，還有線(xiàn)粒體基因等。線(xiàn)粒體是真核細(xì)胞內(nèi)的能量中心，參與脂肪酸與蛋白質(zhì)的合成及代謝。同時(shí)，線(xiàn)粒體又是一個(gè)比較特殊的細(xì)胞器，它既有自己的遺傳體系，同時(shí)也受到體內(nèi)核DNA的調(diào)控。Anderson等[15]在1981年首次破譯了人類(lèi)線(xiàn)粒體DNA的完整序列?，F(xiàn)在已知線(xiàn)粒體DNA由16 569個(gè)堿基組成，每個(gè)線(xiàn)粒體DNA為雙鏈閉合結(jié)構(gòu)，序列主要由兩個(gè)不同的區(qū)域構(gòu)成：(1)D-LOOP(與復(fù)制起始有關(guān))由1 100個(gè)堿基構(gòu)成，為非編碼區(qū)；（2）功能區(qū)：其上排列著37個(gè)基因，主要編碼13個(gè)蛋白質(zhì)、2個(gè)rRNA基因(12 sRNA、16 sRNA)和22個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)tRNA。線(xiàn)粒體作為真核細(xì)胞的能量中心，在細(xì)胞生理活動(dòng)中發(fā)揮著重要的作用，在耳蝸的外毛細(xì)胞、支持細(xì)胞中都含有大量的線(xiàn)粒體，這些線(xiàn)粒體為聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的產(chǎn)生發(fā)揮了重要的功能。

2.1 1555A＞GHutchin等[16]在1993年分析了3例氨基糖甙類(lèi)抗生素導(dǎo)致的耳聾患者的mtDNA序列，發(fā)現(xiàn)在這些患者的線(xiàn)粒體DNA中，均有1 555位點(diǎn)堿基A突變?yōu)閴A基G，而對(duì)照組并無(wú)此改變。Preant等[17]在1993年發(fā)表的論文中，發(fā)現(xiàn)了線(xiàn)粒體基因1555A＞G點(diǎn)突變與人類(lèi)氨基糖甙類(lèi)抗生素所引起的非綜合性聾有著密切的關(guān)系，論文中報(bào)道了一個(gè)因使用氨基糖甙類(lèi)抗生素而導(dǎo)致耳聾的家系，其遺傳方式為線(xiàn)粒體性遺傳方式。目前，不同國(guó)家、不同種族、不同人群中都證實(shí)了該位點(diǎn)的突變與氨基糖甙類(lèi)抗生素引起的耳聾相關(guān)[18]。有研究表明，1 555 A＞G的突變不但可以導(dǎo)致突變細(xì)胞系線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)合成障礙及耳聾[19]，并且當(dāng)線(xiàn)粒體DNA1 555位點(diǎn)A-G突變后，可與1494位點(diǎn)的C形成新的配對(duì)，形成新的二級(jí)結(jié)構(gòu)，該二級(jí)結(jié)構(gòu)易于與氨基糖甙類(lèi)抗生素結(jié)合導(dǎo)致耳毒性，最終導(dǎo)致遺傳性耳聾的發(fā)生。目前研究表明，mtDNA基因中1 555 A＞G是最常見(jiàn)的致病突變，但存在明顯的種族和地域差別。在高加索人的非綜合征性耳聾中，可以檢測(cè)到1 555 A＞G突變的比率為0.6%～2.5%，而印度尼西亞的比率高達(dá)5.5%[20]，而在我國(guó)針對(duì)中國(guó)非綜合征耳聾患者的調(diào)查結(jié)果也各不相同，如何勇等[21]報(bào)告武漢地區(qū)的檢出率為2.27%，而在南京地區(qū)的檢出率約為1.5%[22]，這可能與地域差異及抽樣誤差等原因有關(guān)。

2.2 1005T＞C1 005位點(diǎn)位于線(xiàn)粒體基因12SrRNA的保守區(qū)域，雖然在一部分耳聾的患者中檢測(cè)出1 005T＞C突變(1 005位點(diǎn)上的堿基T突變?yōu)镃)，但目前研究尚不能確定該位點(diǎn)突變可以獨(dú)立導(dǎo)致耳聾。Bae等[23]最近報(bào)道，在一組韓國(guó)非綜合性聾患者中，其1 005T＞C檢出率與正常聽(tīng)力1 005T＞C檢出率基本一致。由此推測(cè)，1 005T＞C突變需與其他相關(guān)的調(diào)控機(jī)制共同作用，才能致聾。

2.3 827A＞G目前國(guó)內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道線(xiàn)粒體基因12SrRNA中827A＞G突變(827位點(diǎn)上的堿基A突變?yōu)镚)可導(dǎo)致散發(fā)的非綜合性耳聾。Chaig等[24]的報(bào)道中，進(jìn)一步提示了827A＞G或許是一個(gè)新的線(xiàn)粒體DNA的致聾突變位點(diǎn)。因該位點(diǎn)A到G的突變，可能改變了線(xiàn)粒體基因12SrRNA高級(jí)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致線(xiàn)粒體的功能障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致了聽(tīng)力下降。

2.4 735A＞G在靈長(zhǎng)類(lèi)和其他的一些物種中，735A＞G(735位點(diǎn)上的堿基A突變?yōu)镚)可以影響線(xiàn)粒體DNA 12SrRNA基因的保守序列，進(jìn)而推斷出其在與線(xiàn)粒體DNA12SrRNA致聾的作用中有一定的相關(guān)性[25]。

2.5 961位點(diǎn)線(xiàn)粒體基因12SrRNA中的961位點(diǎn)可以發(fā)生961delT＋C（n）、961insC及T961C等多種形式的突變，從而導(dǎo)致耳聾[26]。961位點(diǎn)位于12SrRNA基因的loop21和loop22之間，并非保守序列，該位點(diǎn)的突變可能導(dǎo)致了rRNA高級(jí)結(jié)構(gòu)的改變，并間接影響其與氨基糖甙類(lèi)藥物的結(jié)合性，最終導(dǎo)致了耳聾的發(fā)生[27]。

3 大前庭水管相關(guān)SLC26A4基因

在導(dǎo)致遺傳性耳聾的基因中，除GJB2基因和線(xiàn)粒體基因外，大前庭水管相關(guān)SLC26A4基因在遺傳性耳聾的發(fā)病中，占有一定比例。

SLC26A4基因?qū)儆陔x子轉(zhuǎn)運(yùn)體26A家族(Solute carrier family26A，SLC26A)，編碼離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，在機(jī)體離子成分平衡的維持中發(fā)揮重要作用。SLC26A4基因突變可導(dǎo)致常染色體隱性耳聾DFNB4和Pendred綜合征(該綜合征可表現(xiàn)為前庭水管擴(kuò)大或伴內(nèi)耳畸形、神經(jīng)性聾和甲狀腺腫[28])，因SLC26A4基因突變是僅次于GJB2突變引起的常染色體隱性遺傳耳聾的病因，所以對(duì)遺傳性耳聾患者進(jìn)行相關(guān)的檢測(cè)，是十分有必要的。

在遺傳性耳聾的患者中，前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大綜合征（EVA)是可以通過(guò)影像學(xué)檢查以明確診斷的，近年來(lái)，隨著對(duì)該疾病的研究，SLC26A4基因作為可能與前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大綜合征的相關(guān)基因逐漸成為學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。不同地區(qū)和國(guó)家的EVA患者，其SLC26A4基因突變類(lèi)型不盡相同。

IVS7-2 A＞G突變是SLC26A4基因常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，在東亞人種中占有較高的發(fā)生率，韓國(guó)EVA人群的中，改位點(diǎn)的突變率為92%，日本則為78%，我國(guó)為98%該位點(diǎn)突變，將導(dǎo)致Pendrin的功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[29]。

4 GJB3基因突變

1998年中國(guó)科學(xué)家夏家輝克隆了我國(guó)第一個(gè)“本土基因”GJB3[30]，這是縫隙連接蛋白家族中的一種，報(bào)道了在一個(gè)湖南懷化家系中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)無(wú)義突變，即GJB3的538C＞T，這導(dǎo)致第180號(hào)氨基酸突變?yōu)榻K止密碼子,致使其編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生突變，該突變可以導(dǎo)致遺傳性耳聾。但GJB3基因的突變率較之其他常見(jiàn)的遺傳性聾致病基因低，目前有關(guān)GJB3在中國(guó)非綜合征耳聾人群中的發(fā)病情況的研究還不完善，但總體發(fā)病率較低。

綜上所述，對(duì)遺傳性耳聾相關(guān)致病基因的研究，豐富了對(duì)遺傳性耳聾疾病的認(rèn)識(shí)，為攻克遺傳性耳聾提供了重要線(xiàn)索和廣闊的前景，對(duì)于遺傳咨詢(xún)、生育聾兒風(fēng)險(xiǎn)率評(píng)估、產(chǎn)前診斷及開(kāi)展人工耳蝸植入手術(shù)治療等項(xiàng)目，提供了重要的指導(dǎo)作用。此外，耳聾基因篩查和產(chǎn)前診斷可以產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，從而真正達(dá)到提高人口質(zhì)量、優(yōu)生優(yōu)育的目的。

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R764.43

A

1003—6350（2013）09—1342—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.09.0563

2012-11-20）

孫亮。E-mail：395462312@qq.com