【摘要】近年來(lái)，縫隙連接細(xì)胞間通訊與連接蛋白對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響越來(lái)越受到關(guān)注，并成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)之一。本文就縫隙連接細(xì)胞間通訊與腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、抗腫瘤藥物及腫瘤治療等方面作一簡(jiǎn)要討論。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.16.143

作者單位：071000保定，河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

A Research of Gap Junctional Intercellular Communication and Tumor

LIU Wensu HAN Huan　Clinical Medical College of Hebei University，Baoding 071000，China

【Abstract】

In recent years，the effect of gap junctional intercellular communication and connexin on tumor occurrence and development has been more and more concerned and become one hot topic. This article makes a brief discussion between the mechanisms of tumor development，drug and treatment.

【Key words】Gap junctional intercellular communication，Connexin，Tumor

關(guān)于腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的探索很多學(xué)者付出了巨大的努力，隨著研究的不斷深入，體細(xì)胞突變理論的真實(shí)性越來(lái)越受到質(zhì)疑，一些新的腫瘤相關(guān)學(xué)說(shuō)如縫隙連接細(xì)胞間通訊（gap junctional intercellular communication，GJIC）應(yīng)運(yùn)而生?？p隙連接（gap junction，GJ）是位于兩個(gè)相鄰細(xì)胞間，由連接蛋白（connexin，Cx）組成的連接通道。其具有介導(dǎo)相鄰細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的功能，從而調(diào)控細(xì)胞的新陳代謝、增殖及分化等生理過(guò)程，該過(guò)程即為縫隙連接細(xì)胞間通訊。下面對(duì)縫隙連接細(xì)胞間通訊與腫瘤主要相關(guān)的幾個(gè)方面進(jìn)行簡(jiǎn)要討論。

1　縫隙連接細(xì)胞間通訊與腫瘤發(fā)生發(fā)展

目前研究顯示，腫瘤的發(fā)生可能與連接蛋白表達(dá)的減少有關(guān)。有國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Cx43的表達(dá)對(duì)肺癌有抑制作用 ［1］；研究表明乳腺癌、前列腺癌等腫瘤相對(duì)于周?chē)恼＝M織Cx43的表達(dá)明顯減少 ［2］；Moennikea ［3］建立了Cx32基因缺陷小鼠的模型，通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其肝臟再生能力降低，應(yīng)用化學(xué)誘變劑則發(fā)生肝癌的幾率增加；一些目前已知的致癌物例如香煙等能夠影響相關(guān)基因抑制連接蛋白的表達(dá) ［4］，可能是造成相關(guān)腫瘤發(fā)生的原因之一。GJIC與連接蛋白同樣參與腫瘤的轉(zhuǎn)移，有研究表明縫隙連接細(xì)胞間通訊與連接蛋白可能影響乳腺癌的轉(zhuǎn)移 ［5］，但其機(jī)制尚不明確。目前公認(rèn)腫瘤發(fā)生理論的體細(xì)胞突變理論研究的個(gè)體單位為單個(gè)細(xì)胞，即單個(gè)細(xì)胞發(fā)生突變轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，引起腫瘤；但其并沒(méi)有表述引起其突變的原因是什么而只是概括為致癌因素；縫隙連接細(xì)胞間通訊學(xué)說(shuō)為這一點(diǎn)做出了進(jìn)一步的解釋?zhuān)从捎诩?xì)胞間通訊的降低導(dǎo)致單個(gè)細(xì)胞失去整體對(duì)其的控制，引起其增殖失控。雖然目前并沒(méi)有充分證明這一點(diǎn)，但相信隨著越來(lái)越多實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行，縫隙連接細(xì)胞間通信對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響將會(huì)進(jìn)一步闡明。

2　縫隙連接細(xì)胞間通訊對(duì)抗腫瘤藥物的影響

通過(guò)調(diào)控縫隙連接細(xì)胞間通訊的功能，能夠改變某些抗腫瘤藥物的作用。國(guó)內(nèi)學(xué)者童旭輝 ［6］等進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)由Cx26/Cx32形成的縫隙連接功能降低，依托泊苷的抗腫瘤效果下降，反之則其效果上升；汪靈芝 ［7］等進(jìn)行了由Cx43組成的縫隙連接對(duì)依托泊苷抗腫瘤作用影響的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)由18-α-甘草次酸處理組抑制了縫隙連接通訊功能，并降低了依托泊苷的抗腫瘤作用，由維甲酸處理組增強(qiáng)了縫隙連接通訊功能，并增強(qiáng)了其抗腫瘤作用。目前認(rèn)為縫隙連接能夠增強(qiáng)抗腫瘤藥物藥效的機(jī)制可能與“旁觀者效應(yīng)”有關(guān)，即有部分腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染某種特定的基因后，能夠殺滅轉(zhuǎn)染細(xì)胞以及周?chē)唇?jīng)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，但其確切機(jī)制有待進(jìn)一步查明。

3　縫隙連接細(xì)胞間通訊與腫瘤治療

既然縫隙連接細(xì)胞間通訊對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展及抗腫瘤藥物均有一定的影響，我們不難想到將其應(yīng)用在腫瘤防治中去。比如通過(guò)某些藥物提高縫隙連接細(xì)胞間通訊的水平以達(dá)到防治腫瘤的目的，避免香煙等抑制縫隙連接細(xì)胞間通訊的物質(zhì)的攝入，調(diào)控縫隙連接細(xì)胞間通訊來(lái)提高抗腫瘤藥物的藥效等。有實(shí)驗(yàn)證明，Cx43和Cx26形成的縫隙連接細(xì)胞間通訊介導(dǎo)作用能夠起到抑制腫瘤細(xì)胞的作用 ［8］；研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1具有增強(qiáng)Hela細(xì)胞間縫隙連接細(xì)胞間通訊，并加強(qiáng)了順鉑的抗腫瘤作用 ［9］；一些化學(xué)藥物比如ATRA能夠增強(qiáng)縫隙連接細(xì)胞間通訊的功能并且使Cx43表達(dá)增多，其同樣可以增強(qiáng)旁觀者效應(yīng)并增加腫瘤細(xì)胞的死亡率 ［10-11］。值得注意的是，縫隙連接細(xì)胞間通訊的相關(guān)治療目前并沒(méi)有大量應(yīng)用，因?yàn)檫€有很多問(wèn)題沒(méi)有得到確鑿的解釋。例如Dbouk ［12］研究得到了與通常認(rèn)識(shí)不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)Cxs對(duì)腫瘤抑制的作用與縫隙連接細(xì)胞間通訊的相關(guān)功能是相互分開(kāi)的，目前并未得到有力解釋?zhuān)写龑?shí)驗(yàn)進(jìn)一步的確認(rèn)。

4　結(jié)語(yǔ)

腫瘤發(fā)生機(jī)制的體細(xì)胞突變理論目前已經(jīng)有近半個(gè)世紀(jì)的歷史，雖然隨著研究的深入人們對(duì)于其正確性與真實(shí)性逐漸產(chǎn)生了較大的懷疑并進(jìn)行了較多的補(bǔ)充及修改，但目前尚沒(méi)有一個(gè)新的理論能夠完全將其推倒?？p隙連接細(xì)胞間通訊相關(guān)理論為腫瘤發(fā)生機(jī)制開(kāi)啟了新的思路，以前人們認(rèn)為致癌物能夠?qū)е麦w細(xì)胞突變，但其中機(jī)制并沒(méi)有真正解釋?zhuān)欢芸赡苁怯捎谥掳┪镒饔糜诳p隙連接細(xì)胞間通訊相關(guān)蛋白導(dǎo)致縫隙連接細(xì)胞間通訊功能降低，細(xì)胞失去聯(lián)系所致。