黃敏，覃志高（1.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院藥物研發(fā)中心，南寧 530007；2.廣西壯族自治區(qū)南寧食品藥品檢驗所，南寧 530001）

多酶片作為助消化藥，用于胰腺疾病引起的消化障礙和缺乏胃蛋白酶或病后消化機能減退引起的消化不良癥[1-2]。為了同時補充兩種酶類，在臨床上常制成腸溶衣與糖衣的雙層包衣片，內層為胰酶，外層為胃蛋白酶。筆者對該藥進行檢驗時發(fā)現(xiàn)，該品種的崩解時限檢查“無法可依”。經(jīng)查詢并比較其他雙層片，結合該藥的劑型特點，提出具體的修改建議，供有關部門修訂或增訂時參考。

1 資料與方法

對多酶片質量標準和歷版《中國藥典》附錄中有關片劑崩解時限檢查內容及復方氨茶堿片（多酶片與該雙層片具有劑型、崩解時限規(guī)定相一致的要求，可以作為參考）崩解時限檢查標準進行系統(tǒng)而全面的比較和分析。

2 結果

2.1 相關標準現(xiàn)狀

2.1.1 多酶片相關標準[2]:“【性狀】本品為腸溶衣與糖衣的雙層包衣片，內層為胰酶，外層為胃蛋白酶?！緳z查】應符合片劑項下有關的各項規(guī)定[1995年版《中國藥典》（二部）附錄ⅠA]”。

2.1.2 片劑項下標準[3]:1995年版《中國藥典》片劑項下包括了普通片及各種特殊片型的崩解時限，之后各版藥典[4-6]也包含該項目，但所有版本藥典均未對雙層片的崩解時限如何檢查作出規(guī)定，其中[3-6]:“糖衣片 應在1 h內全部崩解。腸溶衣片先在鹽酸溶液（9→1000）中檢查2 h，每片均不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，每管加入擋板1塊，再按上述方法在磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）中進行檢查，1 h內應全部崩解”。

2.1.3 復方氨茶堿片相關標準[7]:“【性狀】本品為白色和棕色雙層片。崩解時限 白色層在人工胃液中30 min內全部崩解；棕色層在人工胃液中3 h內不全部崩解，3 h后將藥片轉入人工腸液中，應在3 h以內全部崩解”。

2.2 存在問題

個體品種標準之間崩解時限內容不完整或描述過度節(jié)省，使個體品種標準所依據(jù)的《中國藥典》相關項目中相關內容缺失而導致該項目檢查無法可依。

3 分析與建議

3.1 檢驗方法判斷依據(jù)

由于多酶片關于檢查項目的內容描述為“應符合片劑項下有關的各項規(guī)定[1995年版《中國藥典》（二部）附錄ⅠA]”，所以應理解為片劑項下與此劑型相關的項目都需檢驗（檢查），其中也包括崩解時限項目（該藥檢查項下未有溶出度、釋放度等檢查要求）。但是在片劑項下的所有款項中，沒有雙層片的任何內容（直至2010年版《中國藥典》也沒有），檢驗者無法根據(jù)現(xiàn)有的標準準確無誤地對多酶片進行崩解時限檢查。通常，某一藥品固體劑型進行何種崩解時限檢查，是依據(jù)性狀項下的描述來判斷的（即:×××糖衣片按糖衣片檢查；×××腸溶衣片按腸溶片檢查；×××膠囊按膠囊劑檢查），而多酶片的描述為“性狀本品為腸溶衣與糖衣的雙層包衣片，內層為胰酶，外層為胃蛋白酶”，則讓人無法判斷其為何種片型。另外，雖然上述描述提及“雙層包衣片”，并標明“內層為胰酶，外層為胃蛋白酶”但未指明內層是何種包衣，外層是何種包衣，檢驗者只能根據(jù)經(jīng)驗自行判斷，往往用一種方法行不通后，再換另一種方法進行檢查，得出的結果合理性令人質疑。筆者多方咨詢求證，大部分資深檢驗者的看法如下:包裹內層胰酶的應該是腸溶衣，包裹外層胃蛋白酶的應該是糖衣。這種觀點在臨床用藥方面可能得到驗證:患者服用該藥后，外層的糖衣在規(guī)定的時間里（胃部）崩解而釋放出外層的胃蛋白酶發(fā)揮作用，內層的腸溶衣保護胰酶進入腸道后再崩解而釋放出來發(fā)揮作用。因此，筆者建議將多酶片的性狀描述具體化、明確化，如修改為“本品為腸溶衣與糖衣的雙層包衣片，內層為由腸溶衣包裹的胰酶，外層為由糖衣包裹的胃蛋白酶”，則可以消除原標準產(chǎn)生的判斷模糊性。

3.2 檢查項目增訂建議

復方氨茶堿片崩解時限的檢查方法與《中國藥典》收載的片劑崩解時限共性方法不一致，屬于“除另有規(guī)定外的”情形，所以該項目在檢查項中應單獨列出，這樣就不會產(chǎn)生歧義。多酶片也應參照此標準進行修訂，但由于其本身的特殊性，應對各層的崩解時限進行深入研究，制訂符合該藥臨床用藥要求的合理參數(shù)，使之能真正發(fā)揮應有的療效。就外層包衣來說，由于其包裹胃蛋白酶，應該在胃部釋放出來，所以必須在藥片進入小腸之前崩解，否則外層則失去療效；同樣，內層包衣包裹胰酶，必須進入小腸后才能崩解，否則胰酶不起作用。有研究[8]表明，人的胃排空時間一般為15～45 min，故需要在胃部釋放藥物的雙層片，其外層片的崩解時間在30 min內為宜；而需要在腸部釋放藥物的內層片則最少應在120 min以后崩解方可避免損失。對于多酶片，不能單純認為其外層為糖衣片而規(guī)定其崩解時限為60 min；另外，胰酶是否能進入腸部發(fā)揮作用，取決于腸溶衣在胃部停留時是否能保持完整無缺，這一過程最少應保持120 min；最后，進入腸部的內層片應盡快發(fā)揮作用，應在60 min全部崩解?；谏鲜鲇^點，建議將多酶片的崩解時限單列如下:取本品6片，以《中國藥典》崩解時限項下的裝置與方法檢查，在鹽酸溶液（9→1000）中，外層片應在30 min內全部崩解；繼續(xù)檢查2 h，各內層片均不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，每管加入擋板1塊，再按上述方法在磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）中進行檢查，1 h內應全部崩解。

4 討論

4.1 標準提高主次兼顧

部頒標準自1989年[9]起收載了多酶片的質量標準，1998年進行了一次修訂，檢驗內容（只有崩解時限）無任何改動，此后不再有任何修改，標準明顯老化。一些在當時看來理所當然的項目經(jīng)過十幾年的發(fā)展，現(xiàn)在明顯感覺到存在缺陷，卻一直沒有被關注，這與整個社會的標準發(fā)展導向密切相關（現(xiàn)在標準提高方向大都向高精端儀器方面發(fā)展），致使使用普通儀器檢驗（檢查）的項目幾乎沒有人力、物力、財力的投入，即未主次兼顧，這類項目的標準提高也無從談起。筆者建議，國家除了發(fā)展高科技檢測技術外，應分配一定的力量對原有的項目進行整理與提高，從而達到各種項目齊頭并進，使藥品質量標準全方位提高的目的。

4.2 標準梳理勢在必行

目前，我國藥品存在企業(yè)標準、部頒標準、新藥轉正標準、地標升國標、《中國藥典》五大類標準，對很多版本很舊的標準進行標準提高與增（修）訂卻由于職能部門職權更替遲遲不能開展。第九屆藥典委員會秘書長周福成在2010年版《中國藥典》編制工作報告[10]中指出:繼續(xù)做好2010年版《中國藥典》的后續(xù)工作，其中包括:在2010年版《中國藥典》基礎上，將現(xiàn)有的部、局頒標準集中清理、整合匯編成新的《國家藥品標準集》，徹底解決長期以來國家藥品標準文本雜亂及有效法定標準溯源困難的問題。

4.3 劑型覆蓋理應齊全

雖然雙層片早己被國家藥品標準所收載，但至今未有任何版本的《中國藥典》收載雙層片這一劑型，對雙層片的標準描述尚為空白，其崩解時限規(guī)定無從談起，造成該劑型（包括劑型及檢查通則）在《中國藥典》中沒有“法律地位”的尷尬局面。所以，《中國藥典》應及時補充雙層片這一劑型及其相關檢查項目的質量標準。

[1]馮東輝，丘海軼.參苓白術散聯(lián)合多酶片治療小兒厭食癥療效評價[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（20）:315.

[2]衛(wèi)生部藥典委員會.衛(wèi)生部藥品標準:二部:第六冊[S].1998:37.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].1995年版.北京:化學工業(yè)出版社，1995:附錄3、63-65.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].2000年版.北京:化學工業(yè)出版社，2000:附錄5、6、72-74.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].2005年版.北京:化學工業(yè)出版社，2005:附錄5、6、71-72.

[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄5、6、83、85、124.

[7]國家藥典委員會.國家藥品標準:化學藥品地方標準上升國家標準:第十二冊[S].2002:158-159.

[8]鄭敏，許祥麗.利用三維超聲及等回聲型造影劑測定胃排空時間[J].醫(yī)學影像學雜志，2010，20（3）:386.

[9]衛(wèi)生部藥典委員會.衛(wèi)生部藥品標準:生化藥品:第一冊[S].1989:9-10.

[10]周福成.2010年版《中國藥典》編制工作報告[R].中國藥典2010年版輪訓教材，2010:7-12.