黃敏,覃志高(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院藥物研發(fā)中心,南寧 530007;2.廣西壯族自治區(qū)南寧食品藥品檢驗(yàn)所,南寧 530001)
多酶片作為助消化藥,用于胰腺疾病引起的消化障礙和缺乏胃蛋白酶或病后消化機(jī)能減退引起的消化不良癥[1-2]。為了同時(shí)補(bǔ)充兩種酶類,在臨床上常制成腸溶衣與糖衣的雙層包衣片,內(nèi)層為胰酶,外層為胃蛋白酶。筆者對(duì)該藥進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),該品種的崩解時(shí)限檢查“無(wú)法可依”。經(jīng)查詢并比較其他雙層片,結(jié)合該藥的劑型特點(diǎn),提出具體的修改建議,供有關(guān)部門(mén)修訂或增訂時(shí)參考。
對(duì)多酶片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和歷版《中國(guó)藥典》附錄中有關(guān)片劑崩解時(shí)限檢查內(nèi)容及復(fù)方氨茶堿片(多酶片與該雙層片具有劑型、崩解時(shí)限規(guī)定相一致的要求,可以作為參考)崩解時(shí)限檢查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)而全面的比較和分析。
2.1.1 多酶片相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]:“【性狀】本品為腸溶衣與糖衣的雙層包衣片,內(nèi)層為胰酶,外層為胃蛋白酶。【檢查】應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定[1995年版《中國(guó)藥典》(二部)附錄ⅠA]”。
2.1.2 片劑項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)[3]:1995年版《中國(guó)藥典》片劑項(xiàng)下包括了普通片及各種特殊片型的崩解時(shí)限,之后各版藥典[4-6]也包含該項(xiàng)目,但所有版本藥典均未對(duì)雙層片的崩解時(shí)限如何檢查作出規(guī)定,其中[3-6]:“糖衣片 應(yīng)在1 h內(nèi)全部崩解。腸溶衣片先在鹽酸溶液(9→1000)中檢查2 h,每片均不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象;繼將吊籃取出,用少量水洗滌后,每管加入擋板1塊,再按上述方法在磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中進(jìn)行檢查,1 h內(nèi)應(yīng)全部崩解”。
2.1.3 復(fù)方氨茶堿片相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]:“【性狀】本品為白色和棕色雙層片。崩解時(shí)限 白色層在人工胃液中30 min內(nèi)全部崩解;棕色層在人工胃液中3 h內(nèi)不全部崩解,3 h后將藥片轉(zhuǎn)入人工腸液中,應(yīng)在3 h以內(nèi)全部崩解”。
個(gè)體品種標(biāo)準(zhǔn)之間崩解時(shí)限內(nèi)容不完整或描述過(guò)度節(jié)省,使個(gè)體品種標(biāo)準(zhǔn)所依據(jù)的《中國(guó)藥典》相關(guān)項(xiàng)目中相關(guān)內(nèi)容缺失而導(dǎo)致該項(xiàng)目檢查無(wú)法可依。
由于多酶片關(guān)于檢查項(xiàng)目的內(nèi)容描述為“應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定[1995年版《中國(guó)藥典》(二部)附錄ⅠA]”,所以應(yīng)理解為片劑項(xiàng)下與此劑型相關(guān)的項(xiàng)目都需檢驗(yàn)(檢查),其中也包括崩解時(shí)限項(xiàng)目(該藥檢查項(xiàng)下未有溶出度、釋放度等檢查要求)。但是在片劑項(xiàng)下的所有款項(xiàng)中,沒(méi)有雙層片的任何內(nèi)容(直至2010年版《中國(guó)藥典》也沒(méi)有),檢驗(yàn)者無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確無(wú)誤地對(duì)多酶片進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。通常,某一藥品固體劑型進(jìn)行何種崩解時(shí)限檢查,是依據(jù)性狀項(xiàng)下的描述來(lái)判斷的(即:×××糖衣片按糖衣片檢查;×××腸溶衣片按腸溶片檢查;×××膠囊按膠囊劑檢查),而多酶片的描述為“性狀本品為腸溶衣與糖衣的雙層包衣片,內(nèi)層為胰酶,外層為胃蛋白酶”,則讓人無(wú)法判斷其為何種片型。另外,雖然上述描述提及“雙層包衣片”,并標(biāo)明“內(nèi)層為胰酶,外層為胃蛋白酶”但未指明內(nèi)層是何種包衣,外層是何種包衣,檢驗(yàn)者只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)自行判斷,往往用一種方法行不通后,再換另一種方法進(jìn)行檢查,得出的結(jié)果合理性令人質(zhì)疑。筆者多方咨詢求證,大部分資深檢驗(yàn)者的看法如下:包裹內(nèi)層胰酶的應(yīng)該是腸溶衣,包裹外層胃蛋白酶的應(yīng)該是糖衣。這種觀點(diǎn)在臨床用藥方面可能得到驗(yàn)證:患者服用該藥后,外層的糖衣在規(guī)定的時(shí)間里(胃部)崩解而釋放出外層的胃蛋白酶發(fā)揮作用,內(nèi)層的腸溶衣保護(hù)胰酶進(jìn)入腸道后再崩解而釋放出來(lái)發(fā)揮作用。因此,筆者建議將多酶片的性狀描述具體化、明確化,如修改為“本品為腸溶衣與糖衣的雙層包衣片,內(nèi)層為由腸溶衣包裹的胰酶,外層為由糖衣包裹的胃蛋白酶”,則可以消除原標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的判斷模糊性。
復(fù)方氨茶堿片崩解時(shí)限的檢查方法與《中國(guó)藥典》收載的片劑崩解時(shí)限共性方法不一致,屬于“除另有規(guī)定外的”情形,所以該項(xiàng)目在檢查項(xiàng)中應(yīng)單獨(dú)列出,這樣就不會(huì)產(chǎn)生歧義。多酶片也應(yīng)參照此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂,但由于其本身的特殊性,應(yīng)對(duì)各層的崩解時(shí)限進(jìn)行深入研究,制訂符合該藥臨床用藥要求的合理參數(shù),使之能真正發(fā)揮應(yīng)有的療效。就外層包衣來(lái)說(shuō),由于其包裹胃蛋白酶,應(yīng)該在胃部釋放出來(lái),所以必須在藥片進(jìn)入小腸之前崩解,否則外層則失去療效;同樣,內(nèi)層包衣包裹胰酶,必須進(jìn)入小腸后才能崩解,否則胰酶不起作用。有研究[8]表明,人的胃排空時(shí)間一般為15~45 min,故需要在胃部釋放藥物的雙層片,其外層片的崩解時(shí)間在30 min內(nèi)為宜;而需要在腸部釋放藥物的內(nèi)層片則最少應(yīng)在120 min以后崩解方可避免損失。對(duì)于多酶片,不能單純認(rèn)為其外層為糖衣片而規(guī)定其崩解時(shí)限為60 min;另外,胰酶是否能進(jìn)入腸部發(fā)揮作用,取決于腸溶衣在胃部停留時(shí)是否能保持完整無(wú)缺,這一過(guò)程最少應(yīng)保持120 min;最后,進(jìn)入腸部的內(nèi)層片應(yīng)盡快發(fā)揮作用,應(yīng)在60 min全部崩解。基于上述觀點(diǎn),建議將多酶片的崩解時(shí)限單列如下:取本品6片,以《中國(guó)藥典》崩解時(shí)限項(xiàng)下的裝置與方法檢查,在鹽酸溶液(9→1000)中,外層片應(yīng)在30 min內(nèi)全部崩解;繼續(xù)檢查2 h,各內(nèi)層片均不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象;繼將吊籃取出,用少量水洗滌后,每管加入擋板1塊,再按上述方法在磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中進(jìn)行檢查,1 h內(nèi)應(yīng)全部崩解。
部頒標(biāo)準(zhǔn)自1989年[9]起收載了多酶片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),1998年進(jìn)行了一次修訂,檢驗(yàn)內(nèi)容(只有崩解時(shí)限)無(wú)任何改動(dòng),此后不再有任何修改,標(biāo)準(zhǔn)明顯老化。一些在當(dāng)時(shí)看來(lái)理所當(dāng)然的項(xiàng)目經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展,現(xiàn)在明顯感覺(jué)到存在缺陷,卻一直沒(méi)有被關(guān)注,這與整個(gè)社會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展導(dǎo)向密切相關(guān)(現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)提高方向大都向高精端儀器方面發(fā)展),致使使用普通儀器檢驗(yàn)(檢查)的項(xiàng)目幾乎沒(méi)有人力、物力、財(cái)力的投入,即未主次兼顧,這類項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)提高也無(wú)從談起。筆者建議,國(guó)家除了發(fā)展高科技檢測(cè)技術(shù)外,應(yīng)分配一定的力量對(duì)原有的項(xiàng)目進(jìn)行整理與提高,從而達(dá)到各種項(xiàng)目齊頭并進(jìn),使藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全方位提高的目的。
目前,我國(guó)藥品存在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、部頒標(biāo)準(zhǔn)、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、地標(biāo)升國(guó)標(biāo)、《中國(guó)藥典》五大類標(biāo)準(zhǔn),對(duì)很多版本很舊的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提高與增(修)訂卻由于職能部門(mén)職權(quán)更替遲遲不能開(kāi)展。第九屆藥典委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)周福成在2010年版《中國(guó)藥典》編制工作報(bào)告[10]中指出:繼續(xù)做好2010年版《中國(guó)藥典》的后續(xù)工作,其中包括:在2010年版《中國(guó)藥典》基礎(chǔ)上,將現(xiàn)有的部、局頒標(biāo)準(zhǔn)集中清理、整合匯編成新的《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)集》,徹底解決長(zhǎng)期以來(lái)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)文本雜亂及有效法定標(biāo)準(zhǔn)溯源困難的問(wèn)題。
雖然雙層片早己被國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)所收載,但至今未有任何版本的《中國(guó)藥典》收載雙層片這一劑型,對(duì)雙層片的標(biāo)準(zhǔn)描述尚為空白,其崩解時(shí)限規(guī)定無(wú)從談起,造成該劑型(包括劑型及檢查通則)在《中國(guó)藥典》中沒(méi)有“法律地位”的尷尬局面。所以,《中國(guó)藥典》應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充雙層片這一劑型及其相關(guān)檢查項(xiàng)目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
[1]馮東輝,丘海軼.參苓白術(shù)散聯(lián)合多酶片治療小兒厭食癥療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(20):315.
[2]衛(wèi)生部藥典委員會(huì).衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn):二部:第六冊(cè)[S].1998:37.
[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:二部[S].1995年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,1995:附錄3、63-65.
[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:二部[S].2000年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2000:附錄5、6、72-74.
[5]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:二部[S].2005年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄5、6、71-72.
[6]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:二部[S].2010年版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄5、6、83、85、124.
[7]國(guó)家藥典委員會(huì).國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn):化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn):第十二冊(cè)[S].2002:158-159.
[8]鄭敏,許祥麗.利用三維超聲及等回聲型造影劑測(cè)定胃排空時(shí)間[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2010,20(3):386.
[9]衛(wèi)生部藥典委員會(huì).衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn):生化藥品:第一冊(cè)[S].1989:9-10.
[10]周福成.2010年版《中國(guó)藥典》編制工作報(bào)告[R].中國(guó)藥典2010年版輪訓(xùn)教材,2010:7-12.