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        聚乳酸及其共聚物腦靶向載藥納米粒的研究進展

        2013-05-22 03:39:08蔣偉朱宏南京工業(yè)大學(xué)材料學(xué)院南京210009
        中國藥房 2013年17期
        關(guān)鍵詞:生物素載藥腦組織

        蔣偉,朱宏(南京工業(yè)大學(xué)材料學(xué)院,南京 210009)

        近年來,中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率不斷升高,特別是腦部腫瘤和神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升。隨著生物技術(shù)的發(fā)展,生化藥物在治療腦部疾病方面發(fā)揮著越來越重要的作用,但由于血腦屏障(Blood-brain barrier,BBB)的存在,98%小分子化合物和幾乎所有大分子都不能進入腦病變部位,限制了其對腦病的治療[1]。聚乳酸及其共聚物(PLA/PLGA)是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)作為注射用微球、微囊及組織埋植劑的載體材料,是制備納米粒(Nanoparticles,NP)藥物載體常用的高分子材料之一。在腦靶向載藥NP方面,PLA/PLGA由于其良好的生物相容性和生物可降解性,是最為常用的制備材料。目前,腦靶向給藥系統(tǒng)正引起越來越多的關(guān)注,且已成為靶向給藥系統(tǒng)研究的前沿領(lǐng)域之一。為此,本文介紹了BBB的結(jié)構(gòu)和腦靶向遞送藥物入腦機制,簡介了目前PLA/PLGA載藥NP的主要制備方法、腦靶向功能分子與載藥NP的連接以及PLA/PLGA載藥NP腦靶向遞藥的體內(nèi)外評價。

        1 藥物入腦的生理學(xué)基礎(chǔ):BBB

        BBB是血液循環(huán)和腦組織之間的屏障,主要是指腦毛細血管內(nèi)阻止某些物質(zhì)由血液進入腦組織的結(jié)構(gòu)。解剖學(xué)上,BBB是一層連續(xù)的、覆蓋在99%腦毛細血管表面的內(nèi)皮細胞膜,由3個部分組成:最內(nèi)層為腦毛細血管內(nèi)皮細胞(Brain microvessel endothelial cells,BMVEC)及其之間的緊密連接,中間為基質(zhì)和周細胞,最外層是星形膠質(zhì)細胞和細胞外基質(zhì)[2]。BMVEC具有明顯區(qū)別于外周血管的獨有特征結(jié)構(gòu),構(gòu)成了BBB的機械屏障;此外,其還存在獨特的酶系統(tǒng)、高效的外排系統(tǒng)、豐富的線粒體等。BBB如此獨特的解剖構(gòu)造,是維持其生理功能的基礎(chǔ),這樣不僅可以十分“挑剔”地吸收腦組織所必需的物質(zhì),同時還可以排出有害或過剩物質(zhì),保持腦的內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定,對腦組織起到有效的保護作用[3]。

        2 腦靶向遞送藥物入腦機制

        腦靶向遞送藥物入腦主要是通過受體、吸附或轉(zhuǎn)運體3種介導(dǎo)機制來實現(xiàn),其中受體介導(dǎo)入腦是目前最為成熟的腦靶向給藥機制。此外,鼻腔給藥也是一種有效的入腦機制。腦靶向給藥系統(tǒng)的各種入腦機制見表1。

        表1 腦靶向給藥的各種入腦機制

        3 PLA/PLGA腦靶向載藥NP系統(tǒng)現(xiàn)狀及評價

        3.1 載藥NP制備方法

        PLA/PLGA載藥NP的制備方法有很多[4],主要有乳化溶劑揮發(fā)法(溶媒揮發(fā)法)、復(fù)乳法(液中干燥法)、溶劑擴散法、鹽析法、界面沉積法(相分離法、溶媒-非溶媒法)等。近年來文獻[5-22]報道的PLA/PLGA載藥NP的制備情況見表2。

        乳化溶劑揮發(fā)法主要用于脂溶性藥物PLA/PLGA載藥NP的制備。Gao XL等[23]采用乳化溶劑揮發(fā)法制備了載量子點的NP,先將嵌段共聚物聚乙二醇(PEG)-PLA和馬來酰亞胺-聚乙二醇-聚乳酸(MAL-PEG-PLA)的混合物溶于含量子點的二氯甲烷溶液中作為有機相,將其加入到膽酸鈉水溶液中超聲形成乳液,乳液磁力攪拌分散5 min后減壓蒸餾除去二氯甲烷,即得到100 nm左右的載量子點NP。載量子點NP表面麥胚凝集素修飾后可用于細胞內(nèi)的行為示蹤及動物腦部的活體成像。

        表2 PLA/PLGA載藥NP的主要制備方法

        復(fù)乳法主要用于水溶性藥物PLA/PLGA載藥NP的制備。Lu W等[24]以PEG-PLA為載體,pORF-hTRAIL(腫瘤壞死因子相關(guān)的誘導(dǎo)凋亡配體基因)溶于TE緩沖液為內(nèi)水相,PEG-PLA二氯甲烷溶液為油相,1%膽酸鈉溶液為外水相,以復(fù)乳法制備了載質(zhì)粒DNA的NP,用于腦膠質(zhì)瘤的基因治療。

        溶劑擴散法也稱溶劑萃取法,是在溶劑揮發(fā)的同時加上溶劑萃取,可加快微球的形成,制備粒徑較小的NP。Tahara K等[25]用此法制備了載多柔比星PLGA-NP,平均粒徑230 nm左右,載藥量達到7%。細胞試驗證實了此法制備的多柔比星PLGA-NP表面用吐溫80修飾后,可迅速提高腦膠質(zhì)瘤細胞的藥物攝取量。

        3.2 腦靶向功能分子的連接

        PLA/PLGA腦靶向載藥NP一般由3個部分構(gòu)成:腦靶向功能分子、PLA/PLGA、藥物分子。腦靶向功能分子的連接是指采用某種形式將腦靶向功能分子修飾到載藥系統(tǒng)表面的一種制備過程。據(jù)國內(nèi)外文獻的報道,PLA/PLGA腦靶向載藥NP的靶分子的連接主要分為共價鍵結(jié)合和非共價鍵連接2種方法。

        3.2.1 共價鍵結(jié)合。共價鍵結(jié)合方式是利用靶向功能分子上的巰基、氨基、羧基或馬來酰亞胺等活性基團與PLA或PLGA對應(yīng)基團進行共價結(jié)合,形成腦靶向載藥NP。Hu KL等[26]借助巰基與馬來酰亞胺加成反應(yīng)的連接方式構(gòu)建了一種新型可生物降解腦內(nèi)遞藥系統(tǒng)——乳鐵蛋白(Lactoferrin,Lf)-聚乙二醇聚乳酸納米粒(PEG-PLA-NP)。PEG-PLA-NP與用2-亞氨基噻吩巰基化的Lf共價連接制得Lf-PEG-PLA-NP,其具有優(yōu)良的腦靶向特征,酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)也證實了Lf-NP表面共價連接有Lf,且每個Lf-NP表面平均連有55個Lf。Guo JW等[27]則采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基琥珀酰亞胺(EDC/NHS)活化體系活化PLGA載紫杉醇(PTX)-NP表面的羧基,再與末端有氨基的靶向功能分子AS1411(AS1411是一種核酸適配體,能特異性地與膠質(zhì)瘤細胞膜上高表達的核仁素相結(jié)合)形成酰胺鍵共價相連接,即得到具有靶向腦膠質(zhì)瘤細胞的載藥NP:AS1411-PTX-PLGANP。

        3.2.2 非共價鍵連接。非共價鍵結(jié)合方式與共價鍵結(jié)合不同的是無化學(xué)反應(yīng)發(fā)生,但靶向功能分子連接到載藥系統(tǒng)表面后同樣也具有較好的腦靶向性。目前利用非共價結(jié)合賦予載藥系統(tǒng)尋靶能力的策略很少,主要是生物素-親和素體系腦靶向遞藥。生物素-親和素體系靶向給藥系統(tǒng)的構(gòu)建是利用生物素-親和素之間的強結(jié)合力實現(xiàn)靶向功能分子與載藥系統(tǒng)的連接。每個親和素能結(jié)合4個分子的生物素,二者之間的親和力極強,比抗原與抗體間的親和力至少高1萬倍,因此二者的結(jié)合特異性高且穩(wěn)定性好[28]。由于親和素分子質(zhì)量大,直接引入到靶分子上會影響其靶向性,因此,通常將生物素引入至靶向功能分子和載藥系統(tǒng)上,然后再利用親和素作橋連劑實現(xiàn)靶向遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建。Townsenda SA等[29]先分別生物素化PEG-PLGA納米粒、破傷風(fēng)毒素C端片段,然后將生物素化的PEG-PLGA納米粒與親和素溶液室溫孵化一定時間,離心洗滌去除游離的親和素,再將一定量生物素化的破傷風(fēng)毒素C端片段與其在室溫下攪拌,再離心去除游離的生物素化靶向功能分子,即制得破傷風(fēng)毒素C端片段-PEG-PLGA腦靶向NP。

        3.3 體外評價

        腦靶向遞藥的體外評價主要是建立BBB的體外細胞模型,因為BBB體外細胞模型能夠進行機制性研究,還可以進行大規(guī)模的藥物篩選,預(yù)測藥物跨越BBB的能力,為評價載藥系統(tǒng)的入腦效率提供非常有價值的數(shù)據(jù)。常用的BBB的體外細胞模型包括大鼠BMVEC單層培養(yǎng)模型及BMVEC-星形膠質(zhì)細胞共培養(yǎng)模型。

        3.3.1 BMVEC單層培養(yǎng)模型。原代培養(yǎng)細胞或永生化的細胞株都可以形成細胞單層,如BMVEC的bEnd.3細胞。如果形成的細胞單層的緊密連接能夠完全限制細胞間轉(zhuǎn)運,那么就可以評價載藥NP從BMVEC血管側(cè)向腦側(cè)進行的細胞通道轉(zhuǎn)運效率。該模型一般使用培養(yǎng)瓶、微孔濾膜或Transwell插件的垂直培養(yǎng)系統(tǒng)。使用明膠或纖維結(jié)合蛋白培養(yǎng)細胞,細胞間緊密連接時,插件的上側(cè)為血管側(cè),下側(cè)為腦側(cè)。Hu KL等[26]采用bEnd.3作為BBB細胞模型進行了Lf-PEG-PLA腦內(nèi)遞藥特性的體外研究,加入包裹有熒光探針的PEG-PLA-NP,用熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn),用Lf修飾的NP更容易被吸收。BMVEC單層培養(yǎng)模型的缺點是原代細胞和永生化的細胞在培養(yǎng)過程中會出現(xiàn)基因下調(diào)的現(xiàn)象。同時在使用該培養(yǎng)模型評價時,可能會忽略另外一些影響轉(zhuǎn)運的相關(guān)因素。

        3.3.2 BMVEC-星形膠質(zhì)細胞共培養(yǎng)模型。BMVEC單層培養(yǎng)由于技術(shù)上不易形成致密連接,因此不適用于低透過性物質(zhì)的研究。由于星形膠質(zhì)細胞在BBB發(fā)育過程中起到至關(guān)重要的作用,所以相對于單純的BMVEC單層培養(yǎng),星形膠質(zhì)細胞與BMVEC共培養(yǎng)系統(tǒng)具有更嚴(yán)密的緊密連接,而且相關(guān)蛋白的表達水平也更接近人體正常水平,因此更適用于跨BBB的藥物入腦研究。該培養(yǎng)模型有2種培養(yǎng)方式,一種是用Transwell插件,使BMVEC生長在培養(yǎng)池的上方,星形膠質(zhì)細胞生長在培養(yǎng)池下方;另一種是直接接觸培養(yǎng),使BMVEC和星形膠質(zhì)細胞分別生長在插件的兩側(cè)。陸偉[30]在體外建立了大鼠BMVEC和星形膠質(zhì)細胞共培養(yǎng)模型,陽離子白蛋白(CBSA)結(jié)合PEG-PLA-NP,以香豆素6作為示熒光探針,結(jié)果其穿透BBB的能力是BSA-PEG-PLA-NP的7.76倍。

        3.4 體內(nèi)評價

        載藥NP經(jīng)血管內(nèi)給藥后迅速分布到體內(nèi)各器官和組織,其在腦內(nèi)分布如何,需要通過體內(nèi)評價來考察其腦靶向效率。腦靶向載藥NP體內(nèi)評價是指NP經(jīng)放射性核素或熒光染料標(biāo)記后,通過光學(xué)成像技術(shù)考察其在體內(nèi)的分布及過程,并用藥動學(xué)評價技術(shù)測定藥物在不同時間在體內(nèi)不同組織的量從而得到體內(nèi)藥物分布的動態(tài)數(shù)據(jù)。

        光學(xué)成像技術(shù)一般有熒光顯微鏡、活體熒光成像和放射自顯影法。熒光顯微鏡和活體熒光成像考察的是用熒光素和香豆素等熒光染料標(biāo)記的腦靶向NP,而放射自顯影法考察的是用125I、3H、14C等放射性核素標(biāo)記的腦靶向NP。其中,熒光顯微鏡和放射自顯影法需要采集腦組織樣本制成腦組織切片,通過觀察腦組織切片標(biāo)記物的強度來分析藥物在腦內(nèi)的吸收和分布;光學(xué)成像技術(shù)是定性評價載藥NP的腦靶向性,而藥動學(xué)技術(shù)則是定量評價載藥NP的腦靶向性。動物給藥后,測定不同時間腦組織及血漿中的藥物濃度,通過藥動學(xué)參數(shù)的計算,最終得到各種腦攝取參數(shù),從而定量地描述藥物的入腦情況。胡凱莉[31]用熒光顯微鏡觀察了載熒光探針香豆素6的Lf-PEG-PLGA、PEG-PLGA 2種NP在大鼠腦組織中的分布和熒光強度,并用高效液相色譜法測定了大鼠不同時間點全血、腦、心、肝、脾、肺、腎中的香豆素6的濃度,最終根據(jù)各組織的香豆素6濃度-時間曲線圖計算出各組織的曲線下面積。結(jié)果Lf-PEG-PLGA與PEG-PLGA相比,前者的入腦效果要明顯好于后者。

        4 展望

        PLA/PLGA載藥NP能穿過組織間隙并被細胞攝取,可通過毛細血管壁和血腦屏障進入腦內(nèi),在腦內(nèi)靶向遞藥方面顯示出良好的應(yīng)用前景。但腦靶向效率偏低是目前腦靶向研究的普遍問題,也是最大的問題。與臨床應(yīng)用藥物或普通非靶向載藥系統(tǒng)相比,腦靶向系統(tǒng)的腦內(nèi)遞藥效率通常僅有數(shù)倍的提高,尚未達到質(zhì)的飛躍。其次PLA/PLGA載藥NP中PLA/PLGA較多,體內(nèi)降解速度慢,長期使用會導(dǎo)致其單體和降解產(chǎn)物的聚集,產(chǎn)生蓄積毒性。因此,提高腦靶向的靶向效率、提高載藥量、減少PLA/PLGA的用量、改善PLA/PLGA納米粒體內(nèi)降解性能和增加穩(wěn)定性是今后腦靶向PLA/PLGA載藥NP研究的重點方向。

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