李 平 甘劍挺

（廣西醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 玉林 537000）

瑞舒伐他汀在動(dòng)脈粥樣硬化中抗炎機(jī)制的研究進(jìn)展

李 平 甘劍挺

（廣西醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 玉林 537000）

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是由多種炎性細(xì)胞通過相關(guān)的炎性介質(zhì)，如細(xì)胞因子、黏附分子等相互關(guān)聯(lián)、相互作用而引起的一種慢性炎癥疾病。此外炎性反應(yīng)在斑塊不穩(wěn)定和血栓形成中亦扮演著非常重要的角色。瑞舒伐他汀作為一種強(qiáng)效的新型他汀類藥物，不僅有強(qiáng)效降脂，而且有不依賴于其降脂特性的抗炎和穩(wěn)定斑塊作用，對改善AS過程起著重要作用。本文就瑞舒伐他汀在AS抗炎機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

瑞舒伐他汀；動(dòng)脈粥樣硬化；抗炎機(jī)制；研究進(jìn)展

動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心腦血管疾病的主要病理生理基礎(chǔ)。AS被認(rèn)為是一種慢性炎癥、自身免疫性疾病，涉及內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、氧化型低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein，OxLDL）、單核/巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等。同時(shí)，炎性反應(yīng)是引起AS斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，抑制脂質(zhì)堆積和炎性反應(yīng)成為治療AS的關(guān)健。他汀類藥物出現(xiàn)在20世紀(jì)80年代末期，屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，它不僅能降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），同時(shí)還有顯著的抗AS作用。且他汀類藥物治療AS的作用機(jī)制并不依賴于其降脂的特性，可能跟以下功能相關(guān)，如抗炎性反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡和改善內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移等，基于以上多種作用機(jī)制，目前他汀類藥物已成為治療AS的基石。瑞舒伐他汀具有獨(dú)特、強(qiáng)效降低LDL-C和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用，同時(shí)能抑制炎性反應(yīng)，減輕AS斑塊[1-2]，是目前上市的安全、高效、降脂全面的新型他汀類藥物?，F(xiàn)就瑞舒伐他汀在AS抗炎機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 炎性反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

AS的發(fā)生、發(fā)展到轉(zhuǎn)歸均是一個(gè)慢性的炎癥過程，各種炎性細(xì)胞在細(xì)胞因子、黏附分子等炎癥介質(zhì)的相互關(guān)聯(lián)、相互作用下，共同促進(jìn)了AS的發(fā)展[3]。目前研究較多且與AS發(fā)生和發(fā)展關(guān)系較為密切的炎性細(xì)胞是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。AS病灶內(nèi)的巨噬細(xì)胞來源于體循環(huán)中的單核細(xì)胞，因而單核細(xì)胞穿越血管壁是AS發(fā)生的關(guān)鍵步驟。目前國內(nèi)外研究表明誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移過程中最重要最強(qiáng)的誘導(dǎo)劑是單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），而巨噬細(xì)胞集落刺激因子是誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞最主要的刺激因子。巨噬細(xì)胞活化后可借助于細(xì)胞膜上的清道夫受體大量攝取OxLDL，造成細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集；同時(shí)OxLDL亦能影響巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流途徑，引起巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的蓄積。同時(shí)巨噬細(xì)胞還可轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，而泡沫細(xì)胞的出現(xiàn)被認(rèn)為是AS的早期細(xì)胞學(xué)特征。巨噬細(xì)胞亦可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），MMPs在斑塊破裂過程中起著重要作用，其中最主要的是基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），能夠特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)，削弱纖維帽結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)斑塊的破裂。

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要的作用[4]。研究中發(fā)現(xiàn)晚期斑塊中可見到較多CD4+T淋巴細(xì)胞，以輔助性T細(xì)胞1型（Th1）細(xì)胞居多。而Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、TNF-α、TNF-β及IL-2等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫反應(yīng)。而輔助性T細(xì)胞2型（Th2）細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等細(xì)胞因子，可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，促進(jìn)過敏反應(yīng)，參與體液免疫。研究表明Th1細(xì)胞具有致AS的作用；而Th2細(xì)胞則具有促進(jìn)和抵抗AS的雙重作用[5]。且已有研究證實(shí)，急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）的發(fā)生與Th1/Th2細(xì)胞的失衡密切相關(guān)[6]。

C-反應(yīng)蛋白（CRP）在促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其由IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成，是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的AS炎性標(biāo)記物，是AS疾病重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因子和最有力的預(yù)測因子之一。研究表明心血管疾病患者的外周血循環(huán)或粥樣斑塊中的CRP，皆能引起樹突狀細(xì)胞（單核細(xì)胞源性）的活化，并能誘導(dǎo)其介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞的活化[7]。另一研究表明，CRP不僅可增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞組織因子（TF）的表達(dá)，并能抑制TF途徑的抑制物（TFPI）的表達(dá)，提示CRP可能促進(jìn)動(dòng)脈血栓的形成[8]。

黏附分子（CAM）在AS發(fā)生發(fā)展過程中亦起著重要的用。CAM能夠介導(dǎo)淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，協(xié)助它們穿過內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入血管壁，同時(shí)通過CAM可使這些細(xì)胞免于凋亡，從而引起早期血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。目前研究表明與AS密切相關(guān)的黏附分子有：血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、E-選擇素（E-selectin）、P-選擇素（P-selectin）、L-選擇素（L-selectin）和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1，CD11a/CD18）等，其中對ICAM-1和VCAM-1的研究較為深入。VCAM-1和ICAM-1是在血管內(nèi)皮損傷或炎性因子的刺激下由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生，二者的表達(dá)水平可反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，且前者的升高提示了斑塊的不穩(wěn)定狀態(tài)[9]。

單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）是一種趨化因子，不僅介導(dǎo)體內(nèi)單核細(xì)胞的趨化，亦能使?jié)L動(dòng)的單核細(xì)胞牢固地黏附在活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而在單核/巨噬細(xì)胞的聚集過程中擔(dān)任重要角色。研究表明如果MCP-1或其受體CC型趨化因子受體2（CCR2）的表達(dá)缺失，可減少單核細(xì)胞的浸潤和動(dòng)脈脂質(zhì)的沉積，從而減少發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或減輕疾病的嚴(yán)重程度。IL-6是一種由多種細(xì)胞在各種刺激下產(chǎn)生的多功效細(xì)胞因子，能促進(jìn)細(xì)胞的增殖，影響淋巴細(xì)胞的分化和功能，調(diào)節(jié)炎癥過程。薈萃分析顯示，IL-6的長期升高與冠心病的高危因素（如高膽固醇血癥）等同。TNF-α是具有多重效應(yīng)的細(xì)胞因子，主要由激活的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與黏附分子的表達(dá)，炎性細(xì)胞的激活和募集，并可通過影響脂質(zhì)代謝而促進(jìn)AS的發(fā)生。研究表明由TNF-α介導(dǎo)的長期的血脂水平異?？稍黾有难芗膊〉陌l(fā)病率和病死率[10]。此外，TNF-α還可促使MMPs的表達(dá)，導(dǎo)致纖維帽變薄，進(jìn)而增加了斑塊的不穩(wěn)定性。

目前研究表明除上述炎癥介質(zhì)外，與AS關(guān)系較密切炎癥介質(zhì)還包括IL-1、IL-10、IL-18、TGF-β等等。

2 瑞舒伐他汀抗炎機(jī)制的基礎(chǔ)研究

瑞舒伐他汀可以通過抑制炎性趨化因子、黏附分子和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，降低CRP的表達(dá)水平，參與改善動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程。研究提示白細(xì)胞分化能性抗原（CD40）及其配體（CD40L）二者間相互作用，可共同促進(jìn)致動(dòng)脈硬化因子的表達(dá)，從而參與了AS的病理進(jìn)程。而瑞舒伐他汀能下調(diào)CD40L而發(fā)揮抗炎作用；亦能通過上調(diào)單核細(xì)胞過氧化物酶體增殖激活受體-γ（PPAR-γ），進(jìn)而下調(diào)MMP-9的表達(dá)，從而改善炎性反應(yīng)。環(huán)氧化酶-2（COX-2）廣泛表達(dá)于病變血管內(nèi)的單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及中層平滑肌細(xì)胞中，COX-2的表達(dá)與血漿CRP濃度呈正相關(guān)，瑞舒伐他汀亦可干預(yù)COX-2及前列腺素的合成發(fā)揮抗炎作用[11]；同時(shí)通過抑制CRP 的合成并拮抗CRP 的致炎作用[11,12]。亦有研究表明，瑞舒伐他汀的抗炎作用可通過影響循環(huán)中單核細(xì)胞的TLR-4、CD14表達(dá)水平而下調(diào)CRP[13]。多個(gè)冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防研究證實(shí)：使用他汀類藥物的臨床獲益程度部分與CRP水平的降幅相關(guān)。但CRP是AS的重要標(biāo)志物還是AS的治療靶點(diǎn)，是AS發(fā)生的結(jié)果還是其產(chǎn)生的原因，均有待進(jìn)一步的研究以及循證醫(yī)學(xué)的資料來考究。另有研究表明瑞舒伐他汀可抑制IFN-γ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞表面主要組織相容抗原（MHCII）的表達(dá)，并能抑制巨噬細(xì)胞表面刺激信號(hào)的表達(dá)[14]。研究證實(shí)LFA-1在自身免疫性疾病或炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要的致病作用，而他汀類藥物能抑制LFA-l介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞黏附共刺激作用[15]。Sironi等[16]研究表明，在腦卒中模型的大鼠中，使用瑞舒伐他汀干預(yù)可降低MCP-1、TGF-β、IL-1β、P-選擇素的表達(dá)水平，從而抑制炎性反應(yīng)，起保護(hù)炎癥區(qū)域的作用。另外，CCR2可被瑞舒伐他汀下調(diào)，從而減輕炎性反應(yīng)對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用[17]。OxLDL能激活巨噬細(xì)胞，降低內(nèi)皮細(xì)胞NOS的表達(dá)水平，并誘導(dǎo)其釋放多種細(xì)胞因子，促進(jìn)血管損傷及炎性反應(yīng)。而瑞舒伐他汀可阻止OxLDL對NOS的下調(diào)作用，降低類異戊二烯的生物合成，減少血管及內(nèi)皮細(xì)胞超氧陰離子的形成等，從而發(fā)揮其抗氧化效應(yīng)。Park等[18]研究顯示，瑞舒伐他汀能抑制大鼠高血壓腎臟受損模型中的ICAM-1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)而減輕炎性因子對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，減輕炎性細(xì)胞對炎癥區(qū)域的損傷程度。在apoE基因缺失小鼠中，瑞舒伐他汀可通過抑制ICAM-1和VCAM-1表達(dá)而產(chǎn)生抗炎及抗血栓形成作用[19]。

另外，在Ca2+內(nèi)環(huán)境變化的過程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生可加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加速了AS的進(jìn)程，而他汀類藥物可影響鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及細(xì)胞膜相關(guān)離子通道，使Ca2+內(nèi)環(huán)境處于穩(wěn)定，減少炎性反應(yīng)對血管壁的損傷，從而起到抗炎和延緩AS的作用[20,21]。

3 瑞舒伐他汀抗炎機(jī)制的臨床研究

臨床上，利用瑞舒伐他汀的非降脂特性已經(jīng)受到國內(nèi)外越來越多的關(guān)注，其抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用，在AS的防治中起著重要地位。在高膽固醇血癥患者中，瑞舒伐他汀除可明顯降低血清總膽固醇和LDL外，還可降低CRP、MMP-9的表達(dá)水平[22]。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，瑞舒伐他汀可抑制CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和通過減少T淋巴細(xì)胞上CD69和TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）分子表達(dá)，從而穩(wěn)定斑塊[23]。Link等[24]研究表明，在肌鈣蛋白陽性的35例ACS患者中使用瑞舒伐他汀治療72h后，可下調(diào)抗凋亡蛋白BCL-2表達(dá)，而使CD4+和CD28裸T淋巴細(xì)胞凋亡數(shù)量增多，延緩疾病進(jìn)展，降低患者病死率。在行PCI治療的急性非ST段抬高型女性患者中，術(shù)前使用高負(fù)荷劑量，術(shù)后常規(guī)劑量服用瑞舒伐他汀能明顯降低hsCRP、TNF-α、1L-1和1L-6的血清水平，而術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)的心血管事件發(fā)生率也明顯降低[25]。Andreas等[26]在研究組中納入了肌鈣蛋白陽性的ACS患者35例，予瑞舒伐他汀治療72h后，患者血漿中IFN-γ、TNF-α、IL-6及CRP顯著下降；瑞舒伐他汀可降低斑塊中MCP-l及TNF-α的表達(dá)；并能抑制巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-7、MMP-9），消弱白細(xì)胞滾動(dòng)、黏附及遷移運(yùn)動(dòng)，而血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌一氧化氮的功能則明顯增強(qiáng)。Resch等[27]在研究中發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀治療24周后，患者血漿中LDL-IgM、銅-OxLDLIgG、OxLDL復(fù)合物濃度顯著下降，血漿內(nèi)源性過氧化物的濃度及過氧化物酶的活性明顯降低，治療前后內(nèi)源性的過氧化物濃度與炎性標(biāo)記物成正相關(guān)關(guān)系，與HDL-C負(fù)相關(guān)，提示瑞舒伐他汀具有抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用。

4 瑞舒伐他汀通過抑制炎性反應(yīng)而穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊

斑塊破裂是造成急性冠狀動(dòng)脈事件的主要原因，而粥樣斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的含量增加是斑塊破裂的主要原因。瑞舒伐他汀可通過減少單核/巨噬細(xì)胞的浸潤，抑制平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌MMPs，減輕斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng)，在參與斑塊穩(wěn)定的過程中起重要的作用。同時(shí)，其可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌和表達(dá)組織型金屬蛋白酶抑制物因子-l（TIMP-1），從而抑制膠原降解，通過增加血管平滑肌細(xì)胞及膠原的含量，穩(wěn)定纖維帽；通過減少脂核中脂質(zhì)沉積，增加斑塊的機(jī)械穩(wěn)定性；通過減少血管內(nèi)膜和中膜中的巨噬細(xì)胞，減少細(xì)胞外脂質(zhì)沉積和內(nèi)膜新生血管，從而使斑塊趨于穩(wěn)定[2]。以往研究表明，他汀類藥物只能阻止和延緩已出現(xiàn)的AS進(jìn)展，卻無法從根本上逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊，而瑞舒伐他汀是現(xiàn)有的唯一能夠逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈硬化病變進(jìn)展的他汀類藥物[28]。Nissen等[29]研究表明，507例冠心病患者接受瑞舒伐他汀治療，349例患者在規(guī)范化治療2年后行血管內(nèi)超聲檢查，結(jié)果顯示64%的患者出現(xiàn)了粥樣瘤體積的減少或消退，其中病變最嚴(yán)重的10mm血管段內(nèi)總的粥樣斑塊面積平均減少了9.1%。Kleemann等采用轉(zhuǎn)基因小鼠建立高脂血癥和AS模型，結(jié)果亦表明瑞舒伐他汀可明顯減少斑塊數(shù)目和大小。

5 小 結(jié)

綜上所述，AS是一種慢性炎癥疾病，此過程涉及諸多粘附分子、趨化因子介導(dǎo)，通過白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞，白細(xì)胞與白細(xì)胞之間等的相互作用。炎性反應(yīng)在斑塊不穩(wěn)定和血栓形成中亦扮演著非常重要的角色。AS炎性細(xì)胞浸潤及炎性介質(zhì)分泌，特別是一些細(xì)胞因子在局部的相互誘導(dǎo)和協(xié)同作用，促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊的破裂，進(jìn)而引發(fā)心腦血管事件。瑞舒伐他汀作為一種新型強(qiáng)效的他汀類藥物，不僅有顯著的降脂作用，亦能通過不依賴于其降脂特性的抗AS作用，在改善AS過程中發(fā)揮著重要作用。隨著基礎(chǔ)和臨床方向?qū)θ鸱ニ∽饔脵C(jī)制的多方面探討，將為該藥在AS領(lǐng)域的防治作用開辟更為廣泛的應(yīng)用前景。

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R541

A

1671-8194（2013）11-0043-03

廣西科技廳資助項(xiàng)目（No.桂科攻1140003A-50）