王 耘，曹永兵，姜遠(yuǎn)英，顏天華(.中國(guó)藥科大學(xué)生理教研室，江蘇 南京0009;.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海00433)

2008年Sugammadex在歐洲獲準(zhǔn)上市，用于拮抗由羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉功能阻滯作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和前期臨床試驗(yàn)中都顯示，Sugammadex具有良好的有效性和安全性［1］。近期的相關(guān)文獻(xiàn)中，更多的關(guān)注在常規(guī)臨床實(shí)踐中和緊急情況下，Sugammadex對(duì)于肌松藥物使用所產(chǎn)生的影響，以及Sugammadex在特殊人群患者中的作用效果。本文將對(duì)Sugammadex的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 Sugammadex的藥理作用

Sugammadex是一種經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的γ-環(huán)糊精，能選擇性的與甾體類肌松藥羅庫(kù)溴銨及維庫(kù)溴銨結(jié)合，將肌松藥包裹住，使神經(jīng)肌接頭處的肌松藥濃度降低，從而逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉功能的阻滯。Sugammadex被證實(shí)可用于逆轉(zhuǎn)以下3種由羅庫(kù)溴銨所致的神經(jīng)肌肉功能阻滯狀態(tài):①對(duì)淺度阻滯的逆轉(zhuǎn);②對(duì)深度阻滯的逆轉(zhuǎn);③對(duì)于快速誘導(dǎo)時(shí)大劑量給予羅庫(kù)溴銨后的即刻逆轉(zhuǎn)。在神經(jīng)肌肉功能監(jiān)測(cè)儀器的監(jiān)測(cè)下，觀察TOF(train of four)ratio恢復(fù)到0.9的時(shí)間，對(duì)于以上3種阻滯情況，Sugammadex均顯現(xiàn)出比新斯的明更為快速的逆轉(zhuǎn)［1］。

2 Sugammadex的臨床應(yīng)用意義

2.1 減少新斯的明的使用 臨床上最常用的肌松藥拮抗藥為乙酰膽堿酯酶抑制劑，如新斯的明。其作用機(jī)制是通過(guò)提高神經(jīng)肌接頭處乙酰膽堿的濃度，增加乙酰膽堿與突觸后N型膽堿受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使達(dá)到閾電位和肌細(xì)胞去極化的概率增加，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)肌肉功能的恢復(fù)。乙酰膽堿對(duì)M型乙酰膽堿受體具有激動(dòng)作用，其濃度的增加會(huì)影響整個(gè)自主神經(jīng)系統(tǒng)，可能導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、支氣管痙攣、腸道蠕動(dòng)加快、唾液分泌增加等M樣作用。因此，乙酰膽堿酯酶抑制劑作為肌松藥拮抗藥使用時(shí)，通常給予抗膽堿藥阿托品，但老年人容易產(chǎn)生抗M膽堿樣不良反應(yīng)，如便秘、口干等。對(duì)于甾體類肌松藥作用的逆轉(zhuǎn)，使用Sugammadex即可避免使用新斯的明以及阿托品所帶來(lái)的一系列不良反應(yīng)。

2.2 羅庫(kù)溴銨/Sugammadex組合對(duì)琥珀膽堿的取代 琥珀膽堿作為肌松藥的應(yīng)用，已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史。其常用劑量為1.0 mg/kg，起效快且時(shí)效超短，若插管失敗，患者也能快速恢復(fù)足夠的自主呼吸，從而減少嚴(yán)重缺氧的發(fā)生率［2］。血漿膽堿酯酶的活性存在著遺傳性或獲得性變異，對(duì)于某些患者，琥珀膽堿的時(shí)效可能會(huì)不可預(yù)測(cè)的延長(zhǎng)。給予琥珀膽堿1.0 mg/kg后，基因型正常的患者可能會(huì)經(jīng)歷3～7 min的完全阻滯，而基因型遺傳性變異的患者完全阻滯的時(shí)間可能長(zhǎng)達(dá)30～90 min［2］。同時(shí)，琥珀膽堿也會(huì)引起許多不良反應(yīng)，如術(shù)后肌痛、咬肌痙攣、高血壓癥、眼內(nèi)壓升高、胃內(nèi)壓升高、心動(dòng)過(guò)緩、以及過(guò)敏性反應(yīng)等［2］。

Sugammadex的出現(xiàn)，就使得快速誘導(dǎo)中使用羅庫(kù)溴銨，若出現(xiàn)緊急情況必要時(shí)使用Sugammadex逆轉(zhuǎn)的這種用藥組合成為可能。而這種用藥組合是否能夠取代琥珀膽堿引發(fā)了新一輪的討論。羅庫(kù)溴銨劑量1.2 mg/kg的起效時(shí)間約為60 s［3］，琥珀膽堿劑量1.0 mg/kg時(shí)約為71 s［4］。Perry等［5］在一項(xiàng)循證研究中指出，對(duì)于這兩種肌松藥，給予以上劑量，插管條件在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性差異。對(duì)比T1 (第一個(gè)顫搐高度)恢復(fù)到10%的時(shí)間，給予琥珀膽堿1.0 mg/kg自發(fā)恢復(fù)為7.1 min(SD 1.6)，給予羅庫(kù)溴銨1.2 mg/kg后3 min給予 Sugammadex 16 mg/kg為4.4 min(SD 0.7)，而T1恢復(fù)到90%的時(shí)間，琥珀膽堿為10.9 min(SD 2.4)，羅庫(kù)溴銨為6.2 min(SD 1.8)。

羅庫(kù)溴銨既能快速提供與琥珀膽堿等同的插管條件，也能在Sugammadex的介導(dǎo)下較快的逆轉(zhuǎn)阻滯，因而有研究者認(rèn)為琥珀膽堿已可以被取代［2］。臨床上使用Sugammadex對(duì)“不能插管不能通氣”情況緊急逆轉(zhuǎn)的病例已有報(bào)道［6］。當(dāng)然，對(duì)于Sugammadex緊急情況下逆轉(zhuǎn)所需的合適劑量還需要更多時(shí)間的摸索和更多病例的實(shí)踐才能確定。

2.3 對(duì)深度肌松作用的逆轉(zhuǎn) 所謂深度肌松，即神經(jīng)肌肉功能監(jiān)測(cè)下強(qiáng)直刺激后單刺激計(jì)數(shù)1～2，在一些外科手術(shù)中會(huì)使用到。膽堿酯酶抑制劑對(duì)肌松藥的深度阻滯是無(wú)效的［7］。新斯的明達(dá)到峰值效應(yīng)的時(shí)間是7～10 min，作用持續(xù)時(shí)間為60 min，如果給予肌松藥的劑量比較大，作用時(shí)間很長(zhǎng)，即使應(yīng)用新斯的明拮抗其殘余肌松作用，仍然有發(fā)生“再箭毒化”的可能。

而Sugammadex能夠有效的逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨介導(dǎo)的深度肌松。對(duì)比神經(jīng)肌肉功能由深度阻滯狀態(tài)(即強(qiáng)直刺激后單刺激計(jì)數(shù)1～2)恢復(fù)到正常(TOF ratio≥0.9)的時(shí)間，Sugammadex在4.0 mg/kg的劑量下僅為2.9 min，新斯的明70 mg/kg聯(lián)合格隆溴銨14 mg/kg為50.4 min［8］。

2.4 減少術(shù)后肌松藥殘余阻滯作用 在使用肌松藥后，有必要進(jìn)行一定的肌松拮抗來(lái)避免術(shù)后肌松藥殘余阻滯作用引起的不良反應(yīng)。即使在使用新斯的明拮抗并且進(jìn)行神經(jīng)肌肉功能監(jiān)測(cè)的情況下，術(shù)后肌松藥殘余阻滯作用的發(fā)生率仍在5%～ 40%［9］。術(shù)后殘余阻滯作用表現(xiàn)為損傷性咳嗽和吞咽反射，進(jìn)而可能增加引起胃微小內(nèi)容物吸入的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致急性呼吸功能衰竭，大腦缺氧性損傷甚至死亡。此外，還會(huì)表現(xiàn)為上呼吸道阻塞、呼吸功能減弱、血氧飽和度降低、小氣道損傷與肌無(wú)力。給予適合劑量的Sugammadex，并進(jìn)行密切的神經(jīng)肌肉功能監(jiān)測(cè)，一定能夠顯著降低術(shù)后肌松藥殘余阻滯作用的發(fā)生率。

2.5 對(duì)肌松藥過(guò)敏性反應(yīng)的急救 麻醉中出現(xiàn)過(guò)敏性反應(yīng)是比較罕見(jiàn)的，在已發(fā)生的病例中60%～70%是由肌松藥物引發(fā)的。澳大利亞的一個(gè)病例報(bào)道稱［10］，一位33歲女性患者在誘導(dǎo)麻醉時(shí)給予羅庫(kù)溴銨后發(fā)生了嚴(yán)重的過(guò)敏性反應(yīng)，出現(xiàn)心血管虛脫，在進(jìn)行了19 min的常規(guī)搶救后，快速推注了Sugammadex 500 mg，45 s后血壓和血氧飽和度恢復(fù)，2 min后心率恢復(fù)。Sugammadex對(duì)于患者血流動(dòng)力學(xué)的改善，其潛在的作用機(jī)制尚不清楚，但顯示了Sugammadex作為治療羅庫(kù)溴銨介導(dǎo)的過(guò)敏性反應(yīng)的可能性。

3 對(duì)于特殊人群患者的臨床應(yīng)用

3.1 小兒和老年 在一項(xiàng)IIIa期臨床試驗(yàn)中，當(dāng)T2出現(xiàn)時(shí)給予Sugammadex 2 mg/kg后，嬰幼兒、青少年以及成年組TOF＞0.9的恢復(fù)時(shí)間無(wú)明顯差異。當(dāng)然，有必要實(shí)施更多的在不同阻斷程度時(shí)給予Sugammadex的試驗(yàn)，以進(jìn)一步研究其在小兒患者中的有效性和安全性。

Suzuki等［12］的研究顯示，在應(yīng)用Sugammadex 2 mg/kg時(shí)，老年組TOF ratio≥0.9的恢復(fù)時(shí)間比青年組多0.6min。早期研究中指出，新斯的明在老年患者中的起效時(shí)間會(huì)有延遲，這就使Sugammadex的逆轉(zhuǎn)顯得更為快速。其延遲機(jī)制尚不清楚，但可能與循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，延遲組織灌注有關(guān)。

3.2 肥胖 對(duì)于肥胖患者，困難氣道出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，且應(yīng)注意避免術(shù)后殘余肌松作用的發(fā)生。對(duì)于肥胖患者，無(wú)論是對(duì)于“不能插管，不能通氣”的緊急情況下逆轉(zhuǎn)，還是逆轉(zhuǎn)的質(zhì)量，Sugammadex都比新斯的明具有優(yōu)勢(shì)，但目前還沒(méi)有相關(guān)臨床試驗(yàn)的對(duì)比結(jié)論。已知肥胖對(duì)于Sugammadex的恢復(fù)時(shí)間沒(méi)有顯著的影響［13］，且已有一例Sugammadex應(yīng)用于病態(tài)肥胖患者“不能插管，不能通氣”的緊急情況下成功逆轉(zhuǎn)的報(bào)道［14］。

Van等［15］的研究中，應(yīng)用Sugammadex 2 mg/kg對(duì)羅庫(kù)溴銨介導(dǎo)的病態(tài)肥胖患者淺度肌松(T2出現(xiàn))進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，結(jié)論顯示對(duì)于此類患者，Sugammadex的劑量可按照理想體重給予，計(jì)算公式為:理想體重(kg)=身高(cm)－100(男性)/110(女性)。

3.3 產(chǎn)科 在剖宮產(chǎn)前的快速誘導(dǎo)操作中，琥珀膽堿已逐漸被羅庫(kù)溴銨0.6～1.2 mg/kg所取代［16］。因此，可能會(huì)出現(xiàn)“不能插管，不能通氣”時(shí)的緊急逆轉(zhuǎn)，或剖宮產(chǎn)手術(shù)后肌松作用的逆轉(zhuǎn)，這些情況下即可使用Sugammadex。據(jù)兩個(gè)系列病例的報(bào)道證實(shí)［17，18］，在剖宮產(chǎn)前快速誘導(dǎo)給予羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg或1.2 mg/kg后，使用Sugammadex 2 mg/kg(逆轉(zhuǎn)淺度肌松)、4 mg/kg(逆轉(zhuǎn)深度肌松)，均可在2 min內(nèi)使TOF＞0.9，且并未發(fā)現(xiàn)與Sugammadex相關(guān)的不良反應(yīng)以及發(fā)生再箭毒化的跡象。

當(dāng)羅庫(kù)溴銨給予0.6 mg/kg的較低劑量時(shí)，為達(dá)到理想的插管條件，則需要使用高劑量硫噴妥鈉(6 mg/kg)，而這可能會(huì)導(dǎo)致患者血壓降低。Williamson等［18］認(rèn)為在Sugammadex的合理使用下，剖宮產(chǎn)前的快速誘導(dǎo)就應(yīng)該鼓勵(lì)使用1.2 mg/kg的羅庫(kù)溴銨，這個(gè)劑量能提供給更優(yōu)的插管條件，也無(wú)需再給予大劑量的誘導(dǎo)劑。

對(duì)于Sugammadex在孕婦體內(nèi)的分布、清除、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)以及對(duì)胎兒是否存在影響等數(shù)據(jù)，尚無(wú)文獻(xiàn)發(fā)表。因此在剖宮產(chǎn)中廣泛使用Sugammadex前，還需要更深入的研究。

3.4 腎功能障礙 很多藥物在腎功能障礙的患者體內(nèi)的作用會(huì)發(fā)生異常，引起這種異常的主要原因有藥物的腎清除率下降、分布容積增大、體內(nèi)代謝異常等。肌松藥在一定程度上依賴腎臟的排泄，因而對(duì)于腎功能障礙患者，肌松藥的時(shí)效會(huì)延長(zhǎng)，一般選用較小的劑量，且需持續(xù)監(jiān)測(cè)神經(jīng)肌肉功能。羅庫(kù)溴銨約有20%～30%由腎臟排泄，在腎功能障礙患者中，其時(shí)效約增加50%［19］。

對(duì)此類患者進(jìn)行快速誘導(dǎo)時(shí)，若使用琥珀膽堿有引發(fā)高血鉀癥的風(fēng)險(xiǎn)，而腎功能障礙患者的血鉀濃度偏高，因此對(duì)此類患者禁用琥珀膽堿［20］。羅庫(kù)溴銨可用于此類患者的快速誘導(dǎo)插管，但其時(shí)效會(huì)延長(zhǎng)。Staals等［21］的研究表明，Sugammadex在腎功能障礙患者中的逆轉(zhuǎn)與腎功能正常患者相比，有略微的延遲，但還在臨床上可接受的時(shí)間范圍內(nèi)。

3.5 其他疾病 肺部疾病限制了患者術(shù)后的呼吸功能，為避免術(shù)后肌松藥物殘余阻滯作用所引發(fā)的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，必須實(shí)施肌松作用的完全逆轉(zhuǎn)。Sugammadex已成功用于囊腫性纖維化患者［22］，此類患者出現(xiàn)術(shù)后肺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高。新斯的明可能會(huì)加劇易感患者支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，因此Sugammadex對(duì)此類患者更加適合。

此外有文獻(xiàn)報(bào)道，Sugammadex可安全有效的用于重癥肌無(wú)力［23］、營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直［24］及杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良的患者［25］，這些肌病患者對(duì)于肌松藥有較強(qiáng)的敏感性且恢復(fù)較差。

4 不良反應(yīng)

在II期臨床試驗(yàn)中，在給予高劑量Sugammadex 32 mg/kg后，10%的非麻醉狀態(tài)受試者出現(xiàn)了金屬味異常味覺(jué)。在一些早期的相關(guān)研究中，當(dāng)sugammadex與七氟烷或異丙酚聯(lián)合使用時(shí)，出現(xiàn)了極少數(shù)QT間期延長(zhǎng)的病例。然而在近期的兩項(xiàng)研究中證實(shí)［26，27］，對(duì)于非麻醉狀態(tài)健康受試者，無(wú)論是單獨(dú)給予高劑量的Sugammadex，還是與羅庫(kù)溴銨或維庫(kù)溴銨聯(lián)用，都不存在與QT間期延長(zhǎng)的相關(guān)性。

Peeters等［28］的研究中，在給予大劑量Sugammadex后有少數(shù)幾例出現(xiàn)紅疹 Menendez-Ozcoisi等［29］的病例報(bào)道中稱，在一例關(guān)節(jié)手術(shù)后給予Sugammadex 200 mg用以拮抗羅庫(kù)溴銨，60 s后患者出現(xiàn)了過(guò)敏性反應(yīng)，表現(xiàn)為大范圍的紅斑、低血壓、喘息及嘴唇眼瞼水腫?；颊哂邢∈?，在術(shù)后進(jìn)行的皮膚單次試驗(yàn)中，Sugammadex呈陽(yáng)性。引起這種過(guò)敏反應(yīng)的原因未知，還需進(jìn)一步的研究。

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