李英華，胡振林，張俊平(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院生化藥學(xué)教研室，上海 200433)

核糖體蛋白S3a在腫瘤細(xì)胞增殖分化和凋亡調(diào)控作用的研究概況

李英華，胡振林，張俊平(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院生化藥學(xué)教研室，上海 200433)

目的綜述核糖體蛋白S3a在腫瘤細(xì)胞增殖分化和凋亡調(diào)控作用的研究進(jìn)展。方法參閱近幾年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對核糖體蛋白S3a的結(jié)構(gòu)、功能及其異常表達(dá)對腫瘤細(xì)胞增殖分化和凋亡的調(diào)控等方面的進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論核糖體蛋白S3a除了在蛋白質(zhì)合成中起重要作用外，還有獨(dú)特的核糖體外功能。其在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，通過調(diào)控癌基因和抑癌基因的表達(dá)可影響腫瘤細(xì)胞的增殖分化與凋亡。

核糖體蛋白S3a;腫瘤細(xì)胞;增殖;分化與凋亡

核糖體蛋白是組成核糖體的主要成分，在蛋白質(zhì)的合成過程中起重要作用，例如對rRNA進(jìn)行折疊，對核糖體空間構(gòu)象進(jìn)行調(diào)整以形成有功能的三維結(jié)構(gòu)，在核糖體的結(jié)合位點(diǎn)上協(xié)同rRNA催化蛋白質(zhì)的合成。不同的核糖體蛋白具有獨(dú)特的核糖體外功能［1］，它們參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡，在細(xì)胞的生長、發(fā)育中起著關(guān)鍵性的作用，如核糖體蛋白L11與MyC結(jié)合抑制基因轉(zhuǎn)錄［2］，核糖體蛋白S29通過下調(diào)Bcl-2和激活p53誘導(dǎo)非小細(xì)胞性肺癌細(xì)胞凋亡［3］，核糖體蛋白S3作為NF-кB p65同二聚體或p65/p50異二聚體亞基可加強(qiáng)其DNA結(jié)合活性［4］。近年來對核糖體蛋白S3a(Ribosomal Protein S3a，RPS3a)的核糖體外功能的研究主要集中在其對腫瘤細(xì)胞增殖、分化及凋亡的影響等方面，本文將近年來對RPS3a的核糖體外功能的研究作一綜述。

1 RPS3a的結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)合成功能

RPS3a基因與大鼠v-fos轉(zhuǎn)化因子(fos transformation effector，F(xiàn)te-1)基因和在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中具有高豐度轉(zhuǎn)錄的13T基因、TNFα誘導(dǎo)的小鼠TU-11以及從Namalwa Burkitt淋巴癌cDNA文庫中分離的nbl基因序列完全一致［5～7］。人RPS3a基因定位于第4號染色體q31.2～q31.3區(qū)，RPS3a mRNA全長960個(gè)核苷酸，編碼263個(gè)氨基酸，蛋白質(zhì)的分子量為29.8 KD。RPS3a是核糖體40S亞基組分之一。

有報(bào)道［8］稱，RPS3a位于核糖體亞基的接觸面上，該部位是核糖體結(jié)合翻譯啟動(dòng)子eIF-2、eIF-3、eEF-2、Met-t RNA、Phe-t RNA以及mRNA與核糖體相結(jié)合的位置，其水平的變化將影響核糖體翻譯功能的啟動(dòng)，很可能特異性的調(diào)控某些參與細(xì)胞生命活動(dòng)的重要蛋白質(zhì)的合成，影響細(xì)胞的正常代謝。

2 RPS3a在多種腫瘤組織中表達(dá)異常

研究者發(fā)現(xiàn)RPS3a在多種腫瘤細(xì)胞中異常升高，如結(jié)腸腺癌、髓質(zhì)甲狀腺癌、肝癌、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、鱗狀細(xì)胞肺癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴結(jié)組織、SIV-相關(guān)的子淋巴瘤［9］。Zhu等［10］分別抽提60例正常人和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者外周血單核細(xì)胞的RNA，基因芯片技術(shù)檢測其外周血中的基因表達(dá)情況，在基因芯片所檢測的共14 112個(gè)基因中，核糖體蛋白S3a是表達(dá)水平位于前3位的基因之一。Slizhikova等［11］發(fā)現(xiàn)在鱗狀細(xì)胞肺癌患者中RPS3a的表達(dá)水平比正常人高70%，作者認(rèn)為RPS3a連同其他標(biāo)志物可作為診斷鱗狀細(xì)胞肺癌的可靠指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)te-1/RPS3a mRNA和蛋白質(zhì)水平在變異細(xì)胞中也會升高［5］。一般認(rèn)為，核糖體蛋白的上調(diào)反映了腫瘤細(xì)胞分裂加強(qiáng)，需要與之相符的高水平的蛋白合成。但在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然有大量的核糖體蛋白轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，但蛋白合成并未全面增加［12］，這表明核糖體蛋白的增加是一個(gè)獨(dú)立的現(xiàn)象，可能具有獨(dú)特的核糖體外功能。除此之外，也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，核糖體蛋白在一些腫瘤中表達(dá)降低、缺失或突變［13］，例如，Goodin等發(fā)現(xiàn)在人前列腺癌細(xì)胞向神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化的過程中，RPS3a mRNA的水平顯著降低［14］。提示RPS3a表達(dá)改變可能在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和腫瘤抑制中發(fā)揮重要的作用。

3 RPS3a對腫瘤細(xì)胞增殖分化、凋亡和耐藥性的調(diào)控

3.1 RPS3a影響腫瘤細(xì)胞增殖周期Kho［15］在研究中檢測RPS3a在細(xì)胞周期進(jìn)程中的表達(dá)水平變化以了解它對蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長的影響。他們用3 H-亮氨酸摻入率測定細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，發(fā)現(xiàn)與正常Rat-1細(xì)胞相比，蛋白合成率在Fte-1/RPS3a基因表達(dá)水平增加兩倍的細(xì)胞中升高，在Fte-1/ RPS3a基因表達(dá)水平低的R2.2細(xì)胞中降低。而在Fte-1/RPS3a基因再轉(zhuǎn)化的R2.2細(xì)胞中蛋白合成率又有所恢復(fù)。這表明蛋白合成率和這些細(xì)胞中Fte-1/RPS3a基因表達(dá)水平的關(guān)系與Fte-1/RPS3a編碼蛋白質(zhì)這個(gè)發(fā)現(xiàn)是一致的，并且提示蛋白合成率的下降與Fte-1/RPS3a表達(dá)水平低有關(guān)。在接下來的研究中，他們發(fā)現(xiàn)在人正常龜頭細(xì)胞系Hs68中，20%血清刺激生長后再血清饑餓，在特定的時(shí)間點(diǎn)抽取RNA，經(jīng)Northern Blot分析發(fā)現(xiàn)，血清刺激后，F(xiàn)te-1/RPS3a mRNA表達(dá)明顯上升，且在細(xì)胞周期S期表達(dá)最高，S期最主要的特征是DNA的合成，進(jìn)行DNA分子的復(fù)制，且其合成與組蛋白合成強(qiáng)度同步，這提示高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞中的Fte-1/ RPS3a可能作用于其細(xì)胞周期的S期，直接影響其增殖，其表達(dá)上調(diào)可以使細(xì)胞快速增殖，維持未分化狀態(tài)或惡性表型，以及趨于凋亡［16］。在腫瘤治療過程中如何有效的針對細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵蛋白來控制細(xì)胞的生長、分裂，阻止細(xì)胞增殖成為現(xiàn)在抗腫瘤藥物開發(fā)的重點(diǎn)。因此當(dāng)藥物把高表達(dá)于細(xì)胞周期S期的核糖體蛋白S3a作為靶點(diǎn)，可能增加殺傷腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)度。

3.2 RPS3a影響腫瘤細(xì)胞的分化在有些情況下，單個(gè)或某組核糖體蛋白基因的表達(dá)出現(xiàn)獨(dú)立增高時(shí)，其與蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖沒有直接的關(guān)系，它們?yōu)楣δ苄秃颂求w蛋白，具有核糖體外功能，參與并調(diào)節(jié)許多細(xì)胞的分化和凋亡活動(dòng)［17］。

Cui等［18］發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的Fte-1/RPS3a基因可以和轉(zhuǎn)錄因子CHOP結(jié)合以調(diào)控紅細(xì)胞分化，CHOP是一種細(xì)胞應(yīng)激相關(guān)蛋白，屬于C/EBP家族成員，對細(xì)胞增生和分化有重要作用。促紅細(xì)胞生成素或二甲基亞砜與Rauscher細(xì)胞共孵育48 h，可誘導(dǎo)細(xì)胞分化，分化程度用聯(lián)苯胺染色法檢測細(xì)胞中血紅蛋白細(xì)胞陽性率(Hb+)來評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素和二甲基亞砜誘導(dǎo)后，未轉(zhuǎn)染和轉(zhuǎn)染Fte-1/RPS3a質(zhì)粒的Rauscher細(xì)胞的Hb+都很低，未轉(zhuǎn)染Fte-1/RPS3a質(zhì)粒細(xì)胞的Hb+分別為34%和49%，而轉(zhuǎn)染Fte-1/RPS3a質(zhì)粒后細(xì)胞分化有一定程度降低，其Hb+分為8%和7%，這提示高表達(dá)的Fte-1/RPS3a對細(xì)胞分化有抑制作用，并且這種抑制作用可被瞬時(shí)轉(zhuǎn)染Fte-1/RPS3a的反義序列逆轉(zhuǎn)，對應(yīng)的Hb+分別為17%和29%;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)染Fte-1/RPS3a質(zhì)粒的細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)CHOP也能逆轉(zhuǎn)Fte-1/RPS3a高表達(dá)對細(xì)胞分化的抑制，其Hb+分別為18%和22%，這和瞬時(shí)轉(zhuǎn)染Fte-1/ RPS3a的反義序列的結(jié)果類似，單獨(dú)高表達(dá)CHOP可以顯著增強(qiáng)Hb+，分別為53%和62%，單獨(dú)轉(zhuǎn)染Fte-1/RPS3a的反義序列則沒有顯著的影響，這提示在高表達(dá)Fte-1/RPS3a的細(xì)胞內(nèi)提高Fte-1/RPS3a-CHOP異二聚體的量可能會抑制CHOP與其它會導(dǎo)致紅細(xì)胞分化的蛋白如C/EBPS的結(jié)合，從而調(diào)控紅細(xì)胞的分化。

3.3 RPS3a影響腫瘤細(xì)胞的凋亡細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)、有序、基因控制的一系列酶參與的細(xì)胞程序性死亡的過程，由Kerr在1972年提出。細(xì)胞凋亡是保證個(gè)體正常發(fā)育成熟和維持生理過程中不可缺少的重要組成內(nèi)容。很多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都是由于細(xì)胞增殖與凋亡平衡失調(diào)造成的。許多研究已經(jīng)證明RPS3a能夠影響腫瘤細(xì)胞的凋亡。3.3.1RPS3a表達(dá)水平降低可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡Naora等［19］在研究中發(fā)現(xiàn)，放線素菌D能誘導(dǎo)不同細(xì)胞(特別是一些可高表達(dá)nbl/RPS3a的細(xì)胞)凋亡，卻不能誘導(dǎo)nbl/RPS3a表達(dá)水平低的細(xì)胞凋亡，并且放線素菌D誘導(dǎo)這些細(xì)胞凋亡后，nbl/RPS3a表達(dá)水平降低。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染nbl/RPS3a的反義序列，細(xì)胞活力下降，出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡形態(tài)，如細(xì)胞核濃縮、染色體DNA斷裂成梯狀片段等。依托泊苷誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡后nbl/RPS3a的水平也降低［20］。Naora等后續(xù)的研究證明，nbl/RPS3a在淋巴瘤c DNA文庫中表達(dá)豐度很高，一些高表達(dá)nbl/RPS3a的細(xì)胞如HL-60、Jurkat細(xì)胞與nbl/ RPS3a的反義寡核苷酸鏈共孵育也會出現(xiàn)凋亡的這些典型特征［19］。Naora等一系列研究［8，21～23］提示降低這些細(xì)胞中的nbl/RPS3a表達(dá)水平可誘導(dǎo)凋亡，nbl/RPS3a高水平表達(dá)可看作是細(xì)胞處于對凋亡的“應(yīng)激狀態(tài)”。RPS3a在許多腫瘤細(xì)胞中組成性的高表達(dá)，可認(rèn)為是處于“已應(yīng)激的狀態(tài)”，通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化而降低RPS3a的表達(dá)水平，即使細(xì)胞由凋亡的“已應(yīng)激狀態(tài)”調(diào)節(jié)至“未應(yīng)激狀態(tài)”(RPS3a低水平狀態(tài))，可使細(xì)胞耐受某些化療藥物引起的凋亡。

3.3.2 調(diào)控與凋亡相關(guān)基因的表達(dá)RPS3a影響腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制主要與腫瘤細(xì)胞抑癌基因的表達(dá)有關(guān)。Hu等［24］在研究中發(fā)現(xiàn)RPS3a可以與Bcl-2聯(lián)合作用于多聚ADP核糖聚合酶(PARP)，顯著抑制后者活性，已知PARP是存在于多數(shù)真核細(xì)胞中的一個(gè)多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，它通過識別結(jié)構(gòu)損傷的DNA片段而激活，被認(rèn)為是DNA損傷的感受器，同時(shí)，PARP又是細(xì)胞凋亡核心成員胱天蛋白酶(caspase)的切割底物，因此，它在DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，可啟動(dòng)由一系列藥物(如烷化劑，活性氧化劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和阿霉素等)引起的細(xì)胞凋亡，是重要的凋亡調(diào)節(jié)劑。Song等［25］曾以GST-RPS3a融合蛋白為誘餌，證明PARP與外源性和內(nèi)源性的RPS3a都可以結(jié)合，且RPS3a是原癌基因Bcl-2和PARP相互作用的介質(zhì)蛋白。研究者用富集PARP的HL-60細(xì)胞的核蛋白分別與RPS3a和GST-Bcl-2融合蛋白孵育，檢測PARP的活性。結(jié)果表明，在RPS3a缺失時(shí)Bcl-2不能抑制PARP的活性，這就提示RPS3a與凋亡有關(guān)，它在Bcl-2和PARP的相互作用中作為橋梁蛋白，阻礙了Bcl-2對PARP的抑制作用從而阻止凋亡。因此可以推測，某些抗腫瘤藥物促細(xì)胞凋亡也可能是RPS3a和Bcl-2共同參與的，RPS3a調(diào)節(jié)藥物致敏性的機(jī)制可能是和Bcl-2共同參與。

Elena等人發(fā)現(xiàn)，v-fos轉(zhuǎn)化因子Fte-1/RPS3a和EBNA-5蛋白在細(xì)胞核包含物中顯示出高水平的共區(qū)域化，表明Fte-1/RPS3a可作為EBNA-5的結(jié)合伴侶，使其與核仁蛋白p14ARF結(jié)合以調(diào)節(jié)p53通路［26］。p53通路是腫瘤細(xì)胞中最主要的細(xì)胞周期調(diào)控通路之一，作為轉(zhuǎn)錄因子，p53調(diào)控下游靶標(biāo)，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、凋亡、衰老［27］，p53還可以作為腫瘤干細(xì)胞的負(fù)調(diào)控因子發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用［28］。p53主要通過與p14ARF和MDM2結(jié)合形成p14ARF-MDM2-p53三聚體復(fù)合物對細(xì)胞周期起負(fù)反饋調(diào)節(jié)以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制細(xì)胞癌變［29］。因此RPS3a的表達(dá)改變可能通過影響p14ARF-MDM2-p53復(fù)合物來調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡。

4 結(jié)語

隨著研究的不斷深入，研究結(jié)果表明RPS3a可參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化調(diào)控，凋亡和耐藥性等生物學(xué)行為，這方面的研究不僅有助于深入了解RPS3a在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用和腫瘤的發(fā)病機(jī)制，還可能因此發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的腫瘤特異性診斷標(biāo)志物和腫瘤治療新靶點(diǎn)，對腫瘤的預(yù)防和治療具有重要意義。

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Progress on the role of Ribosomal Protein S3a in regulation of proliferation，differentiation and apoptosis in tumor cells

LI Ying-hua，HU Zhen-lin，ZHANG Jun-ping(Department of Biochemical Pharmacy，School of Pharmacy，Second Military Medical U-niversity，Shanghai 200433 China)

ObjectiveTo review the role of Ribosomal Protein S3a in regulation of proliferation，differentiation and apoptosis in tumor cells.MethodsThe relevant literatures were collected to make a summary of Ribosomal Protein S3a in regulation of proliferation，differentiation and apoptosis in tumor cells.Result and ConclusionRibosomal Protein S3a played an important role in protein synthesis and also had unique extra-ribosomal functions，such as DNA repair，cell growth and cell differentiation.In recent years，it was found that the expression of Ribosomal Protein S3a was enhancedin tumor cells.It was involved in the regulation of proliferation，differentiation，and apoptosis of tumor cells by affecting the expression of oncogenes and tumor suppressor genes.

Ribosomal Protein S3a;tumor cell;proliferation;differentiation and apoptosis

R34

A

1006－0111(2012)03－0165－04

10.3969/j.issn.1006－0111.2012.03.003

2011-04-18

［修回日期］2011-10-28

國家自然科學(xué)基金(91013014).

李英華(1986-)，女，碩士研究生.Tel:(021)81871331，E-mail:liyhua1234@126.com.

張俊平.Tel:(021)81871328，E-mail:jpzhang08@hotmail.com.