曹 榮 胡旭東 程海林 柏 濤 黃少平 夏 冰 甘洪穎

武漢市醫(yī)療救治中心肝病科(湖北武漢，430023)

拉米夫定 (LAM)是最早用于治療慢性乙型肝炎 (CHB)的核苷類似物，能有效抑制乙型肝炎病毒 (HBV)的復(fù)制而廣泛應(yīng)用于臨床，但其所帶來的YMDD耐藥變異問題也日益突出。我們采取單用或聯(lián)用阿德福韋酯治療拉米夫定YMDD耐藥的CHB患者，取得了一定的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2008年5月-2010年5月門診和住院收治的拉米夫定YMDD變異耐藥的CHB患者80例，男49例，女31例，年齡19～61(39.5±9.8)歲。臨床診斷符合2000年 (西安)全國(guó)病毒性肝炎和肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案的標(biāo)準(zhǔn)［1］，且符合下列入選條件:治療前連續(xù)服用LAM至少1年，HBV DNA≥105copies/ml，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)超過正常值上限 (ULN)但≤10×ULN，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)YMDD變異 (采用特異性引物體外擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)，試劑盒由杭州博康公司提供)，排除其他肝病、肝硬化或肝癌者。將80例患者隨機(jī)分為治療組40例和對(duì)照組40例，兩組患者在性別、年齡、癥狀及治療前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果方面差異無顯著性意義 (P＞0.05)。見表1。

1.2 治療方法 治療組40例患者繼續(xù)給予拉米夫定 (葛蘭素史克公司)100 mg/次口服，1次/d，同時(shí)給予阿德福韋酯(賀維力，葛蘭素史克公司)10mg/次口服，1次/d，治療72周;對(duì)照組40例患者單用阿德福韋酯10mg/次口服，1次/d，治療72周。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 采集兩組患者治療前、治療12周、24周、48周、72周時(shí)的血液標(biāo)本，分別檢測(cè)HBV DNA定量(羅氏公司Lightcycle PCR儀及其試劑，HBV DNA＜1.0×103拷貝/ml為檢測(cè)下限)、ALT(采用貝克曼全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè))及HBeAg/HBeAb(采用Abbott酶聯(lián)免疫吸附法)。并觀察血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能及藥物不良反應(yīng)。

表1 兩組患者的基線值比較

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 率的比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療不同時(shí)段血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的比較兩組在12、24、48周HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均呈逐步提高 (P＞0.05)，而在72周時(shí)治療組明顯高于對(duì)照組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。提示單用阿德福韋酯或與拉米夫定聯(lián)用，均對(duì)病毒復(fù)制有較好抑制作用，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)兩藥聯(lián)用效果更好。治療后兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況 (HBV DNA＜1.0×103拷貝/ml)見表2。

表2 兩組患者治療不同時(shí)段HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況比較

2.2 兩組患者治療不同時(shí)段血清ALT復(fù)常率的比較 兩組ALT復(fù)常率在12、24、48周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。72周時(shí)兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者ALT復(fù)常情況比較 (%)

2.3 兩組患者治療不同時(shí)段HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較 兩組治療12、24、48、72周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表4。

2.4 阿德福韋酯耐藥情況分析 對(duì)照組中5例患者于72周出現(xiàn)病毒學(xué)突破 (均伴有ALT升高，HBV DNA定量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象)，經(jīng)檢測(cè)2例為rtA181V突變，1例為rtA181T突變，2例為rtN236T突變;阿德福韋酯耐藥發(fā)生率為12.5%(5/40)，5例患者在阿德福韋酯治療期間HBV DNA水平均未降至檢測(cè)限以下。治療組中無患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破。兩組間的阿德福韋酯耐藥發(fā)生率差異有顯著性意義 (P＜0.05)。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者耐受性良好，無患者因血清肌酐升高或其他腎功能損害而停藥，均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3 討論

拉米夫定是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抗HBV的核苷類似物，但長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致YMDD變異而耐藥，從而導(dǎo)致乙型肝炎的復(fù)發(fā)。阿德福韋酯與拉米夫定同為核苷類似物，但二者的作用機(jī)制不同，由于阿德福韋酯作用于DNA多聚酶的不同靶點(diǎn)，其抗病毒作用位點(diǎn)不同于拉米夫定［2］。目前已證實(shí)阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥性，并對(duì)HBV野生株和YMDD變異株均有抑制作用［3］，而成為拉米夫定耐藥后首選藥物。

阿德福韋酯對(duì)YMDD變異的病毒有較強(qiáng)的抑制作用［4］，但對(duì)野毒株作用較弱［5］;LAM對(duì)YMDD變異株無效，但LAM耐藥后對(duì)野生病毒株仍敏感［6］。本研究結(jié)果提示，單用阿德福韋酯或與拉米夫定聯(lián)用，均對(duì)抑制病毒復(fù)制及生化學(xué)改善有較好作用，但隨時(shí)間延長(zhǎng)，在72周時(shí)兩藥聯(lián)用HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率明顯高于對(duì)照組 (P＜0.05)，其原因可能是在停用拉米夫定單用阿德福韋酯過程中，HBV野生株大量復(fù)制，耐藥株會(huì)逐漸被野毒株所取代，而單用阿德福韋酯對(duì)野生株作用相對(duì)較弱，不能有效抑制病毒的復(fù)制所致。另外，可能隨療程延長(zhǎng)，出現(xiàn)新的針對(duì)阿德福韋酯耐藥株導(dǎo)致再次出現(xiàn)病毒學(xué)突破。對(duì)照組中有5例患者于72周出現(xiàn)病毒學(xué)突破 (均伴有ALT升高，HBV DNA定量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象)，經(jīng)檢測(cè)兩例為rtA181V突變，1例為rtA181T突變，兩例為rtN236T突變，阿德福韋酯耐藥發(fā)生率為12.5%(5/40)。而治療組中無患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破0%(0/40)，兩組間比較差異有顯著性意義 (P＜0.05)。Yeon等對(duì)67例拉米夫定耐藥患者研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯單藥治療易出現(xiàn)對(duì)阿德福韋酯耐藥，阿德福韋酯的耐藥變異率在第1年為6.4%，第2年為25.4%［7］。另有研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯，可提高療效，降低對(duì)阿德福韋酯耐藥發(fā)生率［8］。多項(xiàng)臨床研究決定了目前新的觀點(diǎn)認(rèn)為二者聯(lián)合長(zhǎng)期使用可以明顯降低耐藥出現(xiàn)［9，10］。

綜上所述，單用阿德福韋酯或與拉米夫定聯(lián)用，均對(duì)抑制YMDD變異耐藥的CHB患者HBV復(fù)制及生化學(xué)改善有較好的作用，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，拉米夫定與阿德福韋酯長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用不僅可提高拉米夫定耐藥患者病毒學(xué)及生化學(xué)療效，且可減少病毒突破及生化反彈，減少耐藥發(fā)生，安全性良好，效果優(yōu)于阿德福韋酯單藥治療。

表4 兩組患者治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較

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