劉順慶 朱曉駿 孫學華 李 曼 周振華 周碧霞 余 卓 馬 翼 高月求△ 張旭峰

1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海，201203) 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室 2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院檢驗科

由于實施有效的疫苗接種計劃及安全注射和健康保健等預防措施，我國乙肝病毒 (HBV)攜帶率有所下降［1］，但CHB依然是危害我國人民健康的重大傳染病。既往按照肝功能和其他指標可分為輕度、中度、重度，其中血清ALT小于2倍正常值上限 (ULN)屬輕度。而ALT在1倍至2倍ULN范圍的患者盡管其HBV DNA為陽性，如果沒有肝穿刺病理學的證據(jù)證明肝臟炎癥程度≥G2或纖維化程度≥S2，各種指南都不建議抗病毒治療，但必須進行密切隨訪或建議患者行肝穿刺以明確病理情況。本研究旨在進行全國多中心橫斷面流行病學調(diào)查以明確ALT輕度升高CHB患者臨床流行病學特征，為治療此類患者提供一定臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來自2009年1月-2010年10月期間上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、安徽中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、浙江省中醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、山西省中醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、上海市公共衛(wèi)生中心、四川省中醫(yī)院等全國東、南、西、北、中地域的12家三級甲等醫(yī)院的肝病專科門診。

1.2 診斷標準 納入標準 ①符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準。②1×ULN≤ALT≤2×ULN;③HBV DNA陽性;④年齡18～65周歲;⑤1年內(nèi)未進行抗病毒治療。排除標準①合并其他嗜肝病毒感染的患者;②合并有HIV(人類免疫缺陷病毒)感染的患者;③伴有心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝及胃腸道嚴重原發(fā)病者，或精神病患者;④孕婦或哺乳期婦女。

1.3 研究方法 ①調(diào)查前統(tǒng)一培訓臨床流行病學調(diào)查信息采集員，使其充分了解調(diào)查項目的含義及調(diào)查，統(tǒng)一標準，統(tǒng)一方法，統(tǒng)一調(diào)查技巧。②做好宣傳工作，提高患者的依從性。③所有流行病學調(diào)查表最后進行統(tǒng)一篩選，剔除不合格病例。④將合格流行病學調(diào)查資料由專職錄入員嚴格按照錄入要求進行雙錄入導入指定數(shù)據(jù)庫。⑤用社會科學統(tǒng)計軟件包 (SPSS)17.0進行統(tǒng)計分析。

2 結果

本次流行病學調(diào)查共收集1 129例患者合格資料，其中男808人 (71.6%)，女321人 (28.4%)。年齡最小18歲，最大64歲。一般生物學資料及實驗室檢查結果統(tǒng)計分析如下。

2.1 一般生物學特征及不同年齡段患者血清HBV DNA檢出情況 見表1、表2。研究結果顯示，血清HBV DNA隨患者年齡的增加有逐漸下降的趨勢。

2.2 患者既往史及相關治療史情況 見表3。

2.3 患者生化學及病毒學結果 見表4。在1 129例患者中，有901(79.8%) 例患者HBV DNA≥105copies/ml。990例檢測了HBV血清標志物，其中HBeAg陽性患者644例(65.1%)，HBV DNA 為 (7.18 ± 1.28)log10copies/ml;HBeAg陰性患者 346例 (34.9%)，HBV DNA 為 (5.66±1.55)log10copies/ml。有33例 (3.33%) 患者HBsAb與HB-sAg同時陽性，HBV DNA 為 (6.82 ±1.53)log10copies/ml。

表1 1 129例患者的一般生物學特征

表2 不同年齡段患者血清HBV DNA檢出情況比較

表3 1 129例患者既往史及相關治療史比較

表4 1 129例患者主要檢測指標結果比較

2.4 患者彩色多普勒超聲檢查結果 有1 103例患者在本次調(diào)查前半年內(nèi)曾行上腹部彩色多普勒超聲檢查，其中777例(70.4%)患者顯示肝實質(zhì)回聲粗糙，406例 (36.8%)患者肝臟顯示肝內(nèi)血管紋理走行欠清晰，門靜脈內(nèi)徑大小 (10.8±1.1)mm，脾靜脈 (6.5 ±1.1)mm，脾長 (100.6 ±16.2)mm，脾厚 (35.4 ±6.6)mm。

2.5 患者肝臟病理組織學結果 在調(diào)查的1 129例患者中，有164例患者在1年內(nèi)曾行肝穿刺組織學檢查 (見表5)。其中肝組織炎癥程度 (G)在中度 (G2)者所占比例最大為70.1%，而肝臟纖維化程度 (S)輕中度 (S1、S2)者為最多。其中G2 S2有62例，G2 S1有43例。而盡管影像學未提示有肝硬化，但是仍然有兩例患者肝組織學結果顯示纖維化程度已經(jīng)達到S4，這兩例患者分別為G2 S4和G3 S4。

表5 164例患者肝臟病理炎癥分級及纖維化分期結果比較

3 討論

HBV感染是一個嚴重危害人類健康的全球性的公共衛(wèi)生問題。全球約有3.5億人為HBV感染者，其中15% ～25%發(fā)展為重型肝炎、肝硬化和肝細胞癌，全球每年約有100萬人死于HBV感染相關的肝?。?，3］。而ALT輕度升高的CHB患者為部分免疫耐受，即使HBV DNA為陽性，由于其病毒學應答欠佳，若肝臟病理無明顯的炎癥及纖維化改變，既往各種指南都不建議進行抗病毒治療。本研究通過對ALT輕度升高的CHB患者進行流行病學調(diào)查，初步掌握其一定的臨床流行病學特征。

結果顯示此類患者男女患病比例為2.5∶1，男性仍為HBV的易感人群。在18～65歲的人群中，此類患者主要集中在21～40歲，占患病人數(shù)的69%。CHB患者隨著身體機能的發(fā)育成熟及免疫系統(tǒng)的完善，病毒在體內(nèi)大量復制，機體免疫耐受被部分打破，特異性免疫細胞在清除HBV的同時造成少量肝細胞的破壞導致血清ALT的輕度升高。在生活習慣、既往病史及治療史方面，有少數(shù)患者有不同品種及不同量的飲酒史。由于我國對獻血人員HBsAg的嚴格篩選，經(jīng)輸血及血制品感染HBV的發(fā)生率已經(jīng)明顯下降。家族史中，母親為HBV感染者的患者占絕大多數(shù)，父親、兄弟姐妹等同時為HBV感染者的家庭也占有相當比重，這與既往研究報道［4，5］相同，顯示HBV感染有明顯的家族聚集性傾向。而仍然有很多患者并無明確的HBV感染途徑。既往使用西藥保肝降酶藥、免疫調(diào)節(jié)劑及抗病毒藥物治療的168例患者中，有60例(35.7%)患者曾接受過拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋及干擾素等抗病毒藥物治療，因為經(jīng)濟因素或個人依從性等因素而停止了抗病毒治療。中醫(yī)藥已被公認具有較好的免疫調(diào)控、改善癥狀及整體調(diào)理等功效，盡管其抗病毒作用有限，但部分患者仍然會選擇中醫(yī)藥進行治療，以改善如乏力、納差、肝區(qū)不適等慢性病毒性肝炎常見的非特異性的癥狀。本研究中大部分患者血清HBV DNA均高于105copies/ml。隨著年齡的逐漸增加，血清HBV DNA呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，可能與患者免疫狀態(tài)有一定的相關性。HBeAg陽性患者明顯多于HBeAg陰性患者，但世界范圍內(nèi)HBeAg陰性患者的流行率有所升高［6］。HBeAg陽性和陰性患者血清HBV DNA平均水平都比較高。盡管血清HBV DNA復制活躍，但本研究中仍有少數(shù)患者血清HBsAb與HBsAg同時陽性。此類患者中，HBeAg陰性患者病程明顯長于HBeAg陽性患者 ［(9.8±7.3)VS.(7.7±6.5) 年，P＜0.001］。此類患者中，除血清 ALT水平輕度升高外，肝功能其他指標并無明顯異常，這可能也是導致此類患者不治療的原因之一。隨著科技水平的進步，彩色多普勒超聲檢查以其低廉的價格及無輻射的優(yōu)點，作為無創(chuàng)診療手段仍然作為肝病患者首選來監(jiān)測肝脾大小和質(zhì)地變化以及肝硬化、肝癌的發(fā)生。而其對于肝硬化和肝癌的早期檢出具有較高的敏感性和特異性［7］。本研究彩色多普勒超聲調(diào)查結果顯示，有超過三分之二的患者由于肝臟炎癥損害，超聲顯示肝臟實質(zhì)回聲增粗;而超過三分之一的患者由于肝臟內(nèi)纖維組織增生、肝小葉結構的改變，超聲顯示肝內(nèi)血管欠清晰。有少數(shù)的患者甚至出現(xiàn)門靜脈內(nèi)徑及脾靜脈的增寬以及脾臟增大。

盡管各種指南將抗病毒的適應癥定為血清ALT大于2倍ULN且病毒復制活躍的患者，但本研究肝臟病理調(diào)查結果顯示ALT 1～2×ULN的CHB患者，絕大部分患者肝組織同樣存在著中度到重度炎癥壞死及不同程度的纖維組織增生，是實際需要抗病毒治療的患者，應該引起足夠重視，盡早進行抗病毒治療，以延緩病情進展，預防肝硬化和肝癌等的發(fā)生。

［1］中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版) ［J］.中華肝臟病雜志，2011，19(1)：13-24.

［2］CHING LUNG LAI，VLAD RATZIU， MAN-FUNG YUEN，et al.Virus hepatitis B ［J］.Lancet，2003，362：2089-2094.

［3］LAVANCHY D.Hepatitis B Virus epidemiology，disease burden，treatment，and current and emerging prevention and control measures［J］.J Viral Hepa，2004，11：97-107.

［4］ROSA ZAMPINO，SALVATORE LOBELLO，MARIA CHIARAMONTE，et al.Intra-familial transmission of hepatitis B virus in Italy：phylogenetic sequence analysis and amino-acid variation of the core gene［J］.Journal of Hepatology，2002，36：248-253.

［5］張建軍，牟振云，劉勖，等.肝癌家庭成員HBV、HCV感染的調(diào)查分析 ［J］.中國公共衛(wèi)生，2011，17(12)：1089-1090.

［6］蘇成豪，許龍善.乙型肝炎流行病學研究進展 ［J］.旅行醫(yī)學科學，2008，14(1)：5-8.

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