辛 航，喬保平，孫如坤，王道元

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 河南鄭州 450052)

前列腺癌是中老年男性常見的泌尿系腫瘤之一，近些年來在國內(nèi)的發(fā)病率逐漸增高，晚期前列腺癌病人生活質(zhì)量低，預(yù)后差，早期診斷及治療是改善病人預(yù)后的重要手段。前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)是前列腺癌最有意義的腫瘤標(biāo)志物［1］，在前列腺的篩查和早期診斷中發(fā)揮著著重要作用。PSA對早期診斷前列腺癌具有較高的敏感性，但特異性有限，尤其當(dāng)總前列腺特異性抗原(total prostatespecific antigen，tPSA)位于4～10 ng/ml即“灰區(qū)”時，其診斷前列腺癌的特異性降低。為了提高診斷特異性，減少不必要的穿刺活檢，目前國內(nèi)主張聯(lián)合游離前列腺癌特異性抗原(free prostate-specific antigen，fPSA)及前列腺特異性抗原密度(prostate-specific antigen density，PSAD)，并推薦在灰區(qū)內(nèi)以 F/TPSA ＞ 0.16、PSAD＜0.15為正常參考值［2］。為提高前列腺穿刺活檢的陽性率，本文研究了PSA位于灰區(qū)的112例前列腺增生及23例前列腺癌病人，分析了F/TPSA位于界值0.16兩側(cè)時PSAD與前列腺癌陽性率的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2008年1月至2011年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科住院病人中tPSA位于灰區(qū)并行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢者，隨機(jī)選擇135例，其中前列腺癌(PCa)23例，年齡54～81歲，平均(65±6.946)歲，良性前列腺增生(BPH)112例，年齡50～79歲，平均(63±6.442)歲。排除以下情況:①服用5-α還原酶抑制劑;②曾行前列腺汽電切或開放手術(shù);③合并泌尿系感染或尿潴留;④入院前1月內(nèi)曾行前列腺穿刺活檢，或1周內(nèi)行前列腺按摩，或2 d內(nèi)行膀胱鏡檢、導(dǎo)尿等操作［2］。

1.2 研究方法

1.2.1 tPSA、fPSA測定:所有患者均為清晨空腹抽取靜脈血，應(yīng)用美國雅培i2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定tPSA及fPSA，試劑盒由該公司提供。

1.2.2 經(jīng)直腸彩超及彩超引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢:在取得患者知情同意后進(jìn)行，穿刺前流質(zhì)飲食3 d，同時口服甲硝唑及左氧氟沙星，并于術(shù)晨清潔灌腸，術(shù)后1 d靜脈應(yīng)用抗生素。經(jīng)直腸前列腺彩超引導(dǎo)下穿刺活檢均由固定泌尿外科醫(yī)師操作完成。采用12針穿刺法，分別在6點系統(tǒng)穿刺(前列腺中葉旁兩側(cè)矢狀面的基底部、中部和尖部各2針)的基礎(chǔ)上，于其兩外側(cè)上中下3點各增加3針，若直腸指診發(fā)現(xiàn)前列腺結(jié)節(jié)，隨機(jī)增加穿刺點。前列腺病理切片由固定的經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師讀片。

所有患者在前列腺穿刺前均行經(jīng)直腸前列腺彩超，測得前列腺的左右徑、上下徑、前后徑，均由固定的超聲科醫(yī)師完成。采用GE公司的VOLUSON-730彩色多普勒超聲診斷儀，頻率為5 MHz的直腸腔內(nèi)探頭，與該探頭匹配的活檢穿刺架，美國BARD全自動穿刺活檢槍及18G 20 cm穿刺活檢針。

1.2.3 分組:以F/T=0.16為界點將所有病例分為A、B 兩組，A 組 F/TPSA≤0.16，B 組 F/TPSA ＞0.16。

1.3 數(shù)據(jù)處理 F/TPSA比值 =血清游離 PSA/總PSA，前列腺體積(PV)采用橢球形體積近似法即π/6×(左右徑×上下徑×前后徑)，PSAD=tPSA/前列腺體積。應(yīng)用SPSS 17.0軟件，數(shù)據(jù)平均水平采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，兩組間比較采用單因素方差分析或秩和檢驗。指標(biāo)的靈敏度、特異度及參考界值應(yīng)用接受者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，處理軟件應(yīng)用 Medcalc12.0，檢驗水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 BPH 與 PCa患者年齡、tPSA、fPSA、F/TPSA 及PSAD的比較 tPSA位于灰區(qū)的135例病人中，經(jīng)直腸穿刺活檢確診PCa23例(23/135)，BPH112例，BPH與PCa患者的年齡、fPSA、tPSA、F/TPSA、PSAD 等比較見表1，其中年齡、fPSA、tPSA差異無統(tǒng)計學(xué)意義，BPH患者F/TPSA平均水平高于PCa，PSAD平均水平低于PCa，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.2 A組與B組間tPSA、PSAD的ROC曲線比較 A組共49例，其中BPH37例，PCa12例，其對應(yīng)的tPSA、PSAD預(yù)測前列腺癌的ROC曲線如圖1，其中tPSA的曲線下面積為0.554，PSAD 的曲線下面積為0.803，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0350)。當(dāng) PSAD＞0.18時，診斷前列腺癌的敏感度、特異度分別為75.00%、78.38%，約登指數(shù)為 0.5338，均達(dá)到最大。其余數(shù)值，見表2。

表1 灰區(qū)內(nèi)BPH與PCa相關(guān)參數(shù)比較()

表1 灰區(qū)內(nèi)BPH與PCa相關(guān)參數(shù)比較()

圖1 A組tPSA、PSAD的ROC曲線

圖2 B組tPSA、PSAD的ROC曲線

B組共86例，其中BPH75例，PCa11例，tPSA、PSAD的ROC曲線見圖2，tPSA的曲線下面積為0.549，PSAD的曲線下面積為0.862，兩者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0029)。當(dāng) PSAD ＞0.22時，預(yù)測前列腺癌的敏感度為72.73%，特異度為86.67%，約登指數(shù)為0.5940，均達(dá)到最大，見表 2。

3 討論

PSA是前列腺上皮細(xì)胞分泌的絲氨酸蛋白酶，正常情況下，富含PSA的前列腺腺泡內(nèi)容物與淋巴系統(tǒng)之間存在由內(nèi)皮、上皮等成分組成的間隔，而在腫瘤、炎癥等病理情況下，這層間隔遭到破壞，PSA“漏出”，導(dǎo)致外周血PSA水平升高。PSA對前列腺癌的診斷具有較高的敏感性，但特異性有限，在PSA位于4～10 ng/ml的灰區(qū)內(nèi)這一缺點尤為突出。過高的假陽性率增加了病人的焦慮，并使相當(dāng)一部分病人接受了不必要的活檢［3］。因此大部分人主張聯(lián)合PSA相關(guān)參數(shù)如F/TPSA、PSAD、PSA速率、年齡相關(guān)性PSA等項目以提高診斷特異性。

表2 PSAD不同界值時敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及約登指數(shù)

大量研究顯示，在灰區(qū)內(nèi)tPSA對前列腺癌的篩查沒有明顯意義［4］。本研究中PCa與BPH患者tPSA水平一致，在A、B兩組中tPSA的ROC曲線下面積相似，均小于0.6，這些表明在灰區(qū)tPSA缺乏預(yù)測前列腺癌的能力，這與國內(nèi)外的研究結(jié)果一致。F/TPSA是目前較為公認(rèn)的灰區(qū)內(nèi)鑒別前列腺癌與BPH的重要指標(biāo)，研究顯示F/TPSA在PCa中的水平低于BPH，比值越小，前列腺癌的可能性越大。PSAD這一概念由Benson等［5］于1992年提出，他們認(rèn)為血清 PSAD水平依賴于前列腺細(xì)胞數(shù)量，即與前列腺體積相關(guān)，良性細(xì)胞平均PSAD比癌細(xì)胞穩(wěn)定，且存在一個適當(dāng)?shù)纳舷?，?dāng)血清PSAD水平超過這個上限時，可能有腫瘤存在。PSAD越大，前列腺癌的可能性越大，多數(shù)學(xué)者傾向于將PSAD等于0.15作為界值。

PSAD的應(yīng)用在一定程度上提高了灰區(qū)內(nèi)前列腺癌診斷的特異性［6］，使一部分病人可以免于前列腺穿刺活檢，但臨床研究發(fā)現(xiàn)仍有30%～50%的前列腺癌會漏診。國內(nèi)馬志遠(yuǎn)［7］等人將灰區(qū)內(nèi)BPH及PCa患者以F/TPSA=0.16為界點分為高低兩組，發(fā)現(xiàn)兩組PSAD水平存在顯著差異，并建議在 F/TPSA≤0.16時，PSAD取0.15為界值，當(dāng) F/TPSA ＞0.16時 PSAD取0.20為界值可獲得較高的敏感度和特異度。這項研究僅僅依據(jù)兩組的平均水平就得出參考界值存在較大系統(tǒng)誤差，故說服力有限。本研究采用ROC曲線最大限度減少了主觀因素的影響。從A、B兩組PSAD的ROC曲線可以看出，在F/TPSA=0.16兩側(cè)，PSAD曲線下面積均＞0.8，可以作為前列腺癌較好的診斷指標(biāo)。當(dāng)F/TPSA≤0.16時PSAD取0.18為界值，當(dāng)F/TPSA＞0.16時PSAD取0.22為界值，分別可以得到最大的敏感度和特異度，并能使診斷前列腺癌的總體特異度由單獨用PSAD時的75.89%增加到83.79%，使7.9%的患者可以避免前列腺穿刺活檢，而其敏感度(73.7%)無明顯下降。

因此，本研究認(rèn)為，當(dāng)tPSA位于灰區(qū)時，tPSA對鑒別前列腺癌無明顯價值。在F/TPSA=0.16兩側(cè)，選取不同的PSAD界值有助于提高診斷的特異性，減少不必要的穿刺活檢，當(dāng)F/TPSA≤0.16時，推薦PSAD參考界值為 0.18，當(dāng) F/TPSA ＞0.16時，推薦為0.22。因超聲檢查測量的準(zhǔn)確與否與測量醫(yī)師的經(jīng)驗密切相關(guān)，不同地區(qū)、不同醫(yī)院超聲水平參差不齊，各醫(yī)院應(yīng)根據(jù)自身情況設(shè)定參考值。在未來的研究中可以通過擴(kuò)大樣本含量，積極尋找更加客觀真實的測量前列腺體積的方法，從而制定較為理想和統(tǒng)一的PSAD界值。

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［5］Benson M C，Whang I S，Olsson C A，et al.The use of prostate specific antigen density to enhance the predictive value of intermediate levels of serum prostate specific antigen［J］.J Urol，1992，147(3 Pt 2):817-821.

［6］Chafoori M，Varedi P，Hosseini S J，et al.Value of prostate-specific antigen and prostate-specific antigen density in detection of prostate cancer in an Iranian population of men［J］.Urol J，2009，6(3):182-188.

［7］馬志遠(yuǎn)，趙林海，王陽，等.PSA密度對TPSA灰區(qū)前列腺癌的診斷意義［J］.臨床泌尿外科雜志，2011，26(2):132-134.