梁小妞 羅劍鋒

1 主要內(nèi)容介紹

1.1 原則1 證據(jù)不確定評(píng)級(jí)，必須考慮評(píng)級(jí)目標(biāo)，所謂的目標(biāo)，如：根據(jù)某一界值劃分的有效、有重要的效應(yīng)，或者根據(jù)區(qū)間劃分的小效應(yīng)、中等效應(yīng)、大效應(yīng)等。GRADE證據(jù)評(píng)級(jí)在特定目標(biāo)的基礎(chǔ)上進(jìn)行不確定性評(píng)級(jí)。

1.2 原則2 證據(jù)不確定評(píng)級(jí)目標(biāo)取決于框架、界值以及點(diǎn)估計(jì)。

1.2.1 框架 包括全局性框架、部分性框架以及最小化框架[1]。對(duì)于系統(tǒng)綜述和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估者來說，主要涉及部分性框架以及最小化框架。

1.2.2 界值 最小化框架下有2種界值：無效界值和小效應(yīng)界值(圖1)。與此相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)分別為有效和有重要的效應(yīng)。部分性框架下由小、中、大3個(gè)界值劃分的4個(gè)區(qū)間：微小效應(yīng)、小效應(yīng)、中等效應(yīng)、大效應(yīng)(圖2)。

界值的劃分基于特定的效應(yīng)測(cè)量指標(biāo)。常用的有絕對(duì)數(shù)指標(biāo)：均數(shù)的差異(MD)；率差(RD)；相對(duì)數(shù)指標(biāo)：如相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、比值比(OR)、風(fēng)險(xiǎn)比(HR)等。如果是無效界值，絕對(duì)數(shù)指標(biāo)和相對(duì)數(shù)指標(biāo)是等價(jià)的，比如RD=0和RR=1。對(duì)于其他界值，同樣的相對(duì)數(shù)，由于參照組的數(shù)值不同，對(duì)應(yīng)的絕對(duì)數(shù)可能相差很大。所以建議同時(shí)報(bào)告相對(duì)數(shù)和絕對(duì)數(shù)。

圖1 最小化框架下的無效界值和小效應(yīng)界值

圖2 部分框架下的小效應(yīng)、中效應(yīng)、大效應(yīng)界值以及由此劃分的4個(gè)區(qū)間

1.2.3 點(diǎn)估計(jì) 選擇框架，定好界值或者區(qū)間后，點(diǎn)估計(jì)和界值的相對(duì)位置決定證據(jù)評(píng)級(jí)目標(biāo)(圖3)。比如以最小化框架下的小效應(yīng)界值為標(biāo)準(zhǔn)，點(diǎn)估計(jì)a在界值左側(cè)，可以把目標(biāo)設(shè)為是否存在重要效應(yīng)，最終結(jié)果可以判斷為達(dá)到重要效應(yīng)。點(diǎn)估計(jì)b在界值右側(cè)，也可以把目標(biāo)設(shè)為是否存在重要效應(yīng)，最終結(jié)果可以判斷為未達(dá)到重要效應(yīng)。

圖3 點(diǎn)估計(jì)和選定的界值的相對(duì)位置決定證據(jù)評(píng)級(jí)目標(biāo)

當(dāng)點(diǎn)估計(jì)和界值非常接近的時(shí)候，除了直接根據(jù)點(diǎn)估計(jì)相對(duì)于界值的位置(稱為方法1)直接判斷之外，指南提供了另一種方法(稱為方法2)。以圖4A為例，在最小化框架下，點(diǎn)估計(jì)為-0.99%，選定的界值是小效應(yīng)界值-1%。如果按照方法1，雖然-0.99%和-1%非常接近，但是仍然低于-1%，判斷未達(dá)到重要效應(yīng)，可能存在小效應(yīng)。如果按照方法2，考慮小效應(yīng)界值的兩個(gè)相鄰界值，即中等效應(yīng)界值和無效應(yīng)界值，則點(diǎn)估計(jì)落在小效應(yīng)和微小效應(yīng)兩個(gè)效應(yīng)區(qū)間內(nèi)，評(píng)級(jí)目標(biāo)可以定為小效應(yīng)和微小效應(yīng)。

方法2特別適合于點(diǎn)估計(jì)特別接近無效界值的時(shí)候。利用無效界值的相鄰界值：小效應(yīng)有效界值和小效應(yīng)危害界值，點(diǎn)估計(jì)落在以上兩個(gè)界值之間，可以認(rèn)為存在微小的作用或者微小的危害(圖4B)。

圖4 當(dāng)點(diǎn)估計(jì)非常接近選定的界值，可以利用相鄰的兩個(gè)界值判斷

1.3 原則3 選擇某種框架，系統(tǒng)綜述或衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估人員選擇的界值決定證據(jù)評(píng)級(jí)的目標(biāo)，圖5顯示，以最小框架下小效應(yīng)界值為例，設(shè)定不同的小效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯然不同。如果參照界值1，顯然點(diǎn)估計(jì)顯示有重要的作用。如果參照界值2，則未達(dá)到重要作用。同理，在部分性框架下，小、中、大效應(yīng)界值的不同，相應(yīng)劃分的區(qū)間也發(fā)生變化，評(píng)級(jí)目標(biāo)以及結(jié)果也發(fā)生變化。

圖5 選擇不同的界值將決定證據(jù)評(píng)級(jí)的目標(biāo)

1.4 原則4 當(dāng)95%CI比較寬，跨過多個(gè)界值時(shí)(圖6)，選擇某個(gè)界值沒有什么意義，同理，這時(shí)的證據(jù)評(píng)級(jí)也沒有什么意義。雖然證據(jù)評(píng)級(jí)的目標(biāo)主要參考點(diǎn)估計(jì)，但是當(dāng)可信區(qū)間非常寬，跨多個(gè)界值或者多個(gè)區(qū)域時(shí)，意味著該研究對(duì)于真實(shí)效應(yīng)值的估計(jì)存在較大的不確定性。因此，這時(shí)候需要下調(diào)證據(jù)評(píng)級(jí)甚至放棄目標(biāo)的設(shè)定。

2 舉例說明如何利用4個(gè)原則進(jìn)行證據(jù)評(píng)級(jí)

圖7為在圖1 的基礎(chǔ)上增加了可信區(qū)間?？尚艆^(qū)間體現(xiàn)的是證據(jù)評(píng)級(jí)中的精確性。以圖7中證據(jù)不確定評(píng)級(jí)為例。

圖6 可信區(qū)間跨多個(gè)界值或者區(qū)域

圖7 模擬例子：運(yùn)用4個(gè)原則進(jìn)行證據(jù)評(píng)價(jià)

2.1 如果目標(biāo)為是否有效 以最小化框架下無效界值為標(biāo)準(zhǔn)，由于點(diǎn)估計(jì)在無效界值的左側(cè)，在有效范圍內(nèi)，可以判斷點(diǎn)估計(jì)a對(duì)應(yīng)的研究結(jié)果為有效。同時(shí)可信區(qū)間未跨過無效界值，不需要因?yàn)榫_性下調(diào)證據(jù)評(píng)級(jí)。

2.2 如果目標(biāo)為是否有重要效應(yīng) 以最小化框架下小效應(yīng)界值為標(biāo)準(zhǔn)，由于點(diǎn)估計(jì)在小效應(yīng)界值的左側(cè)，可以判斷點(diǎn)估計(jì)a對(duì)應(yīng)的研究結(jié)果為有重要效應(yīng)。但是可信區(qū)間跨過小效應(yīng)界值，因此精確性下調(diào)證據(jù)評(píng)級(jí)。

2.3 如果目標(biāo)為是否存在小效應(yīng) 在部分框架下，以中等效應(yīng)和小效應(yīng)兩個(gè)界值劃定的小效應(yīng)區(qū)間為標(biāo)準(zhǔn)，由于點(diǎn)估計(jì)a在小效應(yīng)區(qū)間內(nèi)，可以判斷點(diǎn)估計(jì)對(duì)應(yīng)的研究結(jié)果達(dá)到小效應(yīng)，但是由于可信區(qū)間跨過小效應(yīng)界值，仍然有微小效應(yīng)的可能性，因此精確性下調(diào)證據(jù)評(píng)級(jí)。

2.4 如果結(jié)論是存在小效應(yīng)或者微小效應(yīng) 則可信區(qū)間在范圍內(nèi)，不必因?yàn)榫_性下調(diào)證據(jù)評(píng)級(jí)。

3 解讀

“證據(jù)不確定性評(píng)價(jià)”，或者說“證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)”[1, 2]是GRADE指南制定的核心內(nèi)容。有一系列的GRADE指南專門討論從不同的維度[3-7]和不同設(shè)計(jì)類型[8-11]進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)。但是在實(shí)際應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，證據(jù)評(píng)級(jí)目標(biāo)也是一個(gè)影響證據(jù)評(píng)級(jí)非常重要的因素。如果不厘清一些關(guān)系，會(huì)讓研究者在證據(jù)評(píng)級(jí)過程中產(chǎn)生困惑。

3.1 證據(jù)評(píng)級(jí)目標(biāo)本身不是證據(jù)不確定評(píng)級(jí) 證據(jù)不確定評(píng)級(jí)針對(duì)特定證據(jù)評(píng)級(jí)目標(biāo)GRADE證據(jù)評(píng)級(jí)一般有5個(gè)降級(jí)維度[3-6，12]和3個(gè)升級(jí)維度，并在特定情況下可以進(jìn)行升降級(jí)[7]。GRADE的證據(jù)不確定性評(píng)級(jí)有兩個(gè)層次，首先針對(duì)證據(jù)本身從5個(gè)降級(jí)維度進(jìn)行不確定性評(píng)級(jí)，這一步和系統(tǒng)綜述相同。然后是評(píng)估該證據(jù)對(duì)于指南的推薦等級(jí)。在實(shí)施中RCT和診斷準(zhǔn)確性研究起始是高，然后根據(jù)證據(jù)本身的不確定性評(píng)級(jí)，從高開始降級(jí)。觀察性研究起始是低，然后根據(jù)證據(jù)本身的不確定性評(píng)級(jí)，考慮升降級(jí)。以上證據(jù)不確定性評(píng)級(jí)過程本身不等于評(píng)級(jí)目標(biāo)，但是針對(duì)特定的評(píng)級(jí)目標(biāo)。

3.2 評(píng)級(jí)目標(biāo)不同 同一個(gè)證據(jù)，證據(jù)不確定性評(píng)級(jí)結(jié)果可能不同。對(duì)于某一個(gè)特定的證據(jù)，點(diǎn)估計(jì)、區(qū)間估計(jì)、研究設(shè)計(jì)都已經(jīng)定了。如前面方法部分闡述的，基于不同的框架，把目標(biāo)定在不同的界值或者區(qū)域，點(diǎn)估計(jì)和它們的相對(duì)位置不一樣，證據(jù)評(píng)級(jí)的結(jié)果就可能不一樣。

3.3 目標(biāo)的選擇由數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)(data-driven) 對(duì)于框架和界值，讀者可以根據(jù)自己的需要選擇。即使系統(tǒng)綜述作者已經(jīng)選擇了框架和界值，得出了相應(yīng)的不確定性評(píng)級(jí)結(jié)果。讀者或者其他研究者仍然可以根據(jù)證據(jù)和自己的需要選擇另外的框架和界值，得出不同的結(jié)論?？蚣芎徒缰档倪x擇顯得非常自由，所以在GRADE證據(jù)評(píng)級(jí)時(shí)，必須事先將評(píng)級(jí)目標(biāo)以及框架和界值闡述清楚。

3.4 點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)在評(píng)級(jí)中的作用 本質(zhì)上GRADE證據(jù)評(píng)級(jí)是希望對(duì)真實(shí)效應(yīng)進(jìn)行評(píng)級(jí)，但是真實(shí)效應(yīng)實(shí)際上無法獲得，每個(gè)研究提供的只是觀察到的效應(yīng)。其中不可避免的有抽樣誤差和系統(tǒng)誤差。在制定目標(biāo)時(shí)，主要根據(jù)點(diǎn)估計(jì)和界值的關(guān)系，這時(shí)某種程度上是以點(diǎn)估計(jì)代表真實(shí)效應(yīng)。但原則4顯示，當(dāng)區(qū)間很大時(shí)，點(diǎn)估計(jì)對(duì)于真實(shí)效應(yīng)的估計(jì)效果比較差，這時(shí)制定目標(biāo)就不是那么可靠了。

從系統(tǒng)評(píng)價(jià)和醫(yī)學(xué)指南制作者的角度，這篇文章闡明了在證據(jù)不確定性評(píng)級(jí)時(shí)制定評(píng)級(jí)目標(biāo)的重要性以及如何根據(jù)點(diǎn)估計(jì)、框架和界值制定目標(biāo)。主要以不確定性這一維度為例，闡述了目標(biāo)和證據(jù)不確定性評(píng)級(jí)。實(shí)際上，偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性和發(fā)表偏倚等維度也需要在實(shí)際工作中同時(shí)考慮。某種程度上，其他維度證據(jù)等級(jí)低，可以在實(shí)操角度理解為可信區(qū)間變寬，然后就可以按文章中和精確性對(duì)評(píng)級(jí)的影響類似處理了。考慮所有因素后，如果可信區(qū)間特別寬，甚至可以放棄目標(biāo)的制定。