夏 君 劉海波 劉 欣 張 淵

1 主要內容介紹

在做衛(wèi)生決策時需要對結局指標的重要性進行評估，需要探索人們對研究者試圖影響的那些結局指標的關注程度如何。例如，慢性阻塞性肺病(COPD)患者表示愿意付出13.46美金的代價來避免輕度不良事件的發(fā)生，而愿意付出67.51美金的代價來獲得癥狀的緩解。這個例子說明COPD患者的價值偏好中更注重“癥狀緩解”，換言之，患者賦予“癥狀緩解”這個臨床結局更高的價值或權重。本文關注如何用GRADE方法來判斷結局指標的相對重要性類研究證據的把握度。

對結局指標重要性的把握度也會影響到證據產生決策的過程，結局指標之間的重要程度差異會影響到對干預措施所致獲益和損害的權衡判斷。

1.1 不一致性 根據GRADE方法，評估者如果發(fā)現(xiàn)證據體中存在無法解釋的不一致性，則可對其進行降級。然而，結局指標重要性相關證據體的不一致性評價存在以下幾處挑戰(zhàn)：①目前的系統(tǒng)評價或者衛(wèi)生技術評估對結局指標重要性缺乏明確、統(tǒng)一的定義，并且對其重要性評估的工具也很多樣化[1-3]。因此很難判斷觀察到的結局指標之間重要程度的差異是因測量工具還是其他潛在的因素而致。②關于結局指標重要程度的定量研究很罕見。③某些結局(例如支付意愿)有相關研究時也往往僅有單個研究，而無法進行整合分析。但是這種情況不一致性評估相對容易，因為不一致性的問題對單個研究不適用。

無論研究結果是否合并估計，當評估不一致性時，GRADE工作組建議均遵循以下步驟：①判斷不一致性是否存在；②如發(fā)現(xiàn)不一致性，則對納入研究進行異質性探索，如果異質性可以被合理的原因(如臨床因素或方法學因素等)解釋，則無須對不一致性降級；③有亞組差異時，需要確認該差異的可信度。

有一些信號可以對異質性大小或程度起到提示作用，例如，目測森林圖中各個研究效應值可信區(qū)間的重疊程度，I2值和s2值[4,5]。如上述均不存在重要的異質性，則不一致性無須降級。反之，就需要對異質性的來源進行探索，評價者應對各個納入研究的人群特征、干預措施、對照措施、結局指標、方法學(如偏倚風險)的特征逐一進行比對。當發(fā)現(xiàn)亞組差異時，評價者需要確認該差異的可信度，但目前還沒有可以用來評價結局指標重要程度相關的亞組分析的評價標準，可以參考使用對亞組之間干預效應差異可信度評價的方法。

對于同類的信息，系統(tǒng)評價人員和指南專家組可以有不同的應用方式。系統(tǒng)評價人員通常在研究之間足夠同質的情況下才考慮整合分析，合并后如果發(fā)現(xiàn)異質性，則需按前面提到的步驟進行探索，例如按人群、干預、對照、結局、方法等特征做亞組分析，并將探索結果進行描述性總結，闡明發(fā)現(xiàn)的差異。上述各個亞組此時就形成了不同重要程度的多個結局指標。指南專家組可以根據各個結局指標之間重要程度的差異來分別作出推薦意見，或者針對所有的結局指標作出弱推薦(或有條件推薦)，但此時需強調各個結局指標重要程度的差異對推薦意見實施時的影響。當探討與結局指標重要程度相關的不一致性以及異質性時，盡量避免使用“差異(variability)”的表達方式， 因為研究之間真實存在的差異有另外的方法進行評價。

1.2 不精確性 對結局指標重要程度進行不精確性評價時需要同時參考證據體的樣本量和效應值的可信區(qū)間。有關這一問題定量分析的系統(tǒng)評價也是非常罕見的[6]。

當評估不精確性時，GRADE工作組建議遵循以下步驟： ①評價結局指標相對重要程度的可信區(qū)間。系統(tǒng)評價人員應明確闡述其評價標準，如對可信區(qū)間有一個明確的取值范圍作為決策閾值。但這個取值范圍通常受各種研究因素的影響，例如干預措施的類型或者資源占用程度等因素，因此從中截取決策閾值并非易事。研究設計的差異、測量工具的多樣化、結局指標呈現(xiàn)方式的不同等因素都會導致可信區(qū)間不可獲。此時，不精確性評價可以依據研究的樣本量來判斷。

指南專家組評價不精確性時可以依據結局指標相對重要程度的可信區(qū)間是否跨越了預先設定的決策閾值。當結局指標的重要程度結合干預效果絕對效應值顯示的獲益明顯大于受損時，不精確性無須降級。

在此過程中，系統(tǒng)評價人員和指南專家組均需考慮證據體的樣本量，可以引用系統(tǒng)評價信息量(review information size)作為決策閾值[7]。指南的推薦意見產生過程中，當某結局指標的獲益和受損差異近似時，推薦方向可以參考55%的決策閾值結合可信區(qū)間大于50%的過半數(shù)原則 (即>55%的患者會作出同樣的選擇，誤差<5%)[8,9]。要求每個單組的樣本量達到380人，才能可靠地估計上述55%的決策閾值伴隨95%的把握度(95% CI: 50%～60%)和5%的精準度[8]?？梢岳斫鉃?，在用GRADE方法對關于結局指標重要程度的證據體進行精準性評價時，樣本量達到380人是一個通用的經驗法則。 當數(shù)據顯示較大的臨床凈獲益，而需要對此判斷推薦強度時，GRADE工作組建議采納80% 或者90%的決策閾值(即80%或90%的患者均會作出同樣的選擇)[8,9]。評價來自選擇實驗(direct choice study)的研究證據時，達到上述80%或90%的決策閾值分別需要246和139人的樣本量。如果用經驗法則延伸一下，可以理解為當證據體的樣本量達到250或者140人時，通?？梢哉J為是精準的。

在對結局指標重要程度做不精確性評價時選擇實驗比較罕見，所以系統(tǒng)評價通常是基于每個結局指標來做評價。此時，建議預先設置可接受的可信區(qū)間范圍，同時采用上述精準度評價閾值(原文中有案例進一步說明上述理論，讀者可閱讀原文加深理解)。

1.3 發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚對結局指標重要程度評價很重要。不同于干預性研究，常見的導致發(fā)表偏倚的原因是延遲發(fā)表或者未發(fā)表的研究，很可能會提供與既往研究不同的結果。但是還沒有可靠的方法可以準確地評估這個領域的發(fā)表偏倚，因此通常只會在有確鑿證據的情況下對發(fā)表偏倚進行降級。

1.4 證據體質量升級 在這方面的研究證據是很有限的，常用的3個升級標準[10]在此處不一定適用。探索性地提出幾點參考建議：①評價納入研究是否存在重要的偏倚風險，繼而導致研究結果偏離真實值。如果這種偏倚不存在，或者影響結果的風險極小，則可以考慮將證據體升級。在研究COPD患者如何判斷對各個結局指標價值偏好的系統(tǒng)評價中，EQ-5D(一個測量工具)測量后的數(shù)據整合結果顯示患者對輕、中、重、非常嚴重COPD的判斷值分別為0.85(95%CI：0.84～0.86)、 0.80(95%CI：0.79～ 0.80)、0.72(95%CI：0.72～0.73)和0.68(95%CI：0.67～0.69)。 雖然納入研究之間在價值偏好方面體現(xiàn)了一定程度的不一致性，但同時，數(shù)據也呈現(xiàn)了疾病進展期間負效用發(fā)生明顯的梯度變化。這一現(xiàn)象提示有信心地認為健康狀態(tài)呈現(xiàn)的效用梯度，可以降低對不一致性可能造成的影響的顧慮，因此可以考慮不對證據體質量降級，或者不用降整個的一級。當兩個健康狀態(tài)在結局指標重要程度上呈現(xiàn)很大的差異，差異足夠促成決策時，認為也是可信的證據體質量升級的因素。當然，前提條件是上述的差異是精準的，并且研究和數(shù)據沒有重要的偏倚。實施評價時，如果量表的測量范圍為0～1時，可以參考結局指標相對重要程度的最小重要差異值(minimal important difference)，如0.05～0.07。

2 總結與展望

GRADE在結局指標重要程度的評價領域是一個創(chuàng)新性的嘗試[11]。這些探索性的評價方法對系統(tǒng)評價、衛(wèi)生技術評估、決策模型以及臨床實踐指南都很有用。這個領域主要的挑戰(zhàn)之一是證據的多樣化導致異質性，并影響Meta分析的可行性。Meta分析結果的缺失對不一致性和不精確性的影響尤其大。另一個難點是原始研究分析和報道數(shù)據時不注意區(qū)分患者對主要結局指標價值偏好的差異，而將其混合到不一致性和不精確性評價中。這篇文章對解決上述問題，以及對GRADE EtD過程中的“價值偏好”的評價提供了重要的參考信息[12-17]。