李 戈 楊智榮 王巍巍 劉鳳琪 李 沛 孫 鳳

1 主要內(nèi)容介紹

本指南項(xiàng)目組隸屬于GRADE工作組，認(rèn)為從不精確性角度對網(wǎng)狀Meta分析(NMA)證據(jù)體的確定性進(jìn)行評估與傳統(tǒng)Meta分析證據(jù)分級遵循相同的基本邏輯，但是NMAs估計(jì)值的有效樣本量估算方法不同，且可根據(jù)效應(yīng)量大小決定是否有必要計(jì)算最佳信息樣本量(OIS)，并首次提供了NMAs的OIS實(shí)用算法，系統(tǒng)評價制作者應(yīng)根據(jù)本指南評估網(wǎng)狀Meta分析證據(jù)體的不精確性。

系統(tǒng)評價制作者在評估NMAs估計(jì)量的不精確性時需要兼顧具體場景、可信度評級的目標(biāo)、預(yù)設(shè)閾值、95% CI與閾值的關(guān)系、效應(yīng)量大小以及OIS。當(dāng)95%CI包含預(yù)設(shè)閾值，可考慮降級；當(dāng)95%CI不包含閾值且效應(yīng)量大小適中時，無需考察OIS，不因不精確性而降級；當(dāng)95%CI不包含閾值且效應(yīng)量大時，需考察OIS，如滿足OIS， 則不因不精確性而降級，反之因不精確性降級。

若不精確性是由另一個降級因素導(dǎo)致，應(yīng)避免重復(fù)降級。

項(xiàng)目組提供了一份excel文檔，系統(tǒng)評價制作者可采用其中的工作表計(jì)算NMA估計(jì)值的OIS和有效樣本量。

2 重要觀點(diǎn)及解讀

系統(tǒng)評價制作者和指南制定者處理不精確性的通用步驟：

(1)明確關(guān)鍵信息，即根據(jù)系統(tǒng)評價目的及決策情境進(jìn)行效應(yīng)量閾值判斷：零效應(yīng)量(0)、小效應(yīng)量(a)、中等效應(yīng)量(b)及大效應(yīng)量(c)。

(2)考慮效應(yīng)量CI界值與情境閾值關(guān)系：當(dāng)CI完全位于某個閾值的一側(cè)或兩個閾值之間，則更有信心確定療效價值[1]；而當(dāng)CI包含特定閾值時，證據(jù)可信度降低。圖1所示，根據(jù)最低情境法，即存在任何效應(yīng)(CI未包括0閾值)進(jìn)行評估：CI1-3均不因不精確性而降級；根據(jù)存在至少小效應(yīng)量評估：則CI1降級，而CI2-3不降級；根據(jù)分步情境法，如果評級目標(biāo)是小效應(yīng)，則CI1或CI3因不精確性降級，而CI2不降級。但是，當(dāng)CI包含閾值時是否對不精確性進(jìn)行降級，取決于研究場景、可信度評估目標(biāo)和所選閾值[1]，如在等效試驗(yàn)中當(dāng)評估目的為是否存在雙側(cè)輕微效應(yīng)，抑或無差異，那么當(dāng)CI4完全處于微小獲益和微小傷害閾值之內(nèi)時，則不因包含零閾值而降級。同理，系統(tǒng)評價制作者和指南制定者對相同估計(jì)值很可能會選擇不同的閾值進(jìn)行證據(jù)分級，最終導(dǎo)致對不精確性的判斷不同。

圖1 效應(yīng)量CI與閾值的關(guān)系

(3)考察研究樣本量是否滿足OIS。OIS是針對某具體問題而根據(jù)樣本量的經(jīng)典算法估算的所需研究對象人數(shù)，用于評估研究結(jié)果是否穩(wěn)健。對于某一特定結(jié)局，當(dāng)Meta分析納入的樣本量過小或結(jié)局事件數(shù)量少，即不滿足OIS時, CIs將極不穩(wěn)健，其位置會因增加少量數(shù)據(jù)而明顯變動，故因不精確性降級。反之，意味著大量新證據(jù)不太可能使結(jié)果發(fā)生重大改變，不因不精確性而降級。

2.1 NMA不精確性的處理 對NMA證據(jù)分級遵從上述步驟和邏輯，但在考察OIS時有其特殊性，不同點(diǎn)在于：首先，以下兩種情況無需考察OIS：①CI包含閾值，證據(jù)可信度因不精確性降低；②點(diǎn)估計(jì)值中等(如RR降低30%)，且CI未包含閾值，則可推斷樣本量已經(jīng)足夠大，新證據(jù)不太可能推翻統(tǒng)計(jì)推斷結(jié)論。其次，NMA效應(yīng)量同時使用了直接證據(jù)和間接證據(jù)，因此不宜根據(jù)納入的總樣本量判斷是否滿足OIS，而通常需要估算NMA有效樣本量(n)，見表1。有效樣本量是指忽略網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，也忽略直接證據(jù)和間接證據(jù)，將NMA估計(jì)量和CI看做單個研究的結(jié)果時，生成該效應(yīng)量的等效樣本量。第三，有時需要查看OR和RR的CI上、下界比值。

表1 考察OIS所用樣本量信息

2.1.1 CI包含閾值時，根據(jù)不精確性降級 無論何種場景，當(dāng)CI包含一個或多個閾值時，證據(jù)的可信度降級[2]。 當(dāng)不精確性是唯一的降級考量時，考察CI的邊界位置、包含多少個閾值，并按照GRADE指南[3]解釋和評估降級后臨床結(jié)論的恰當(dāng)性。如果CI包含多個閾值，并且上、下界值分別代表了完全沖突對立的處理效應(yīng)，如：下邊界代表巨大獲益，而上邊界代表巨大的危害，則該結(jié)局所提供的信息量非常少。即便假定該證據(jù)體不存在其他嚴(yán)重問題，“可能獲益”的結(jié)論也會存在誤導(dǎo)，因此降3級，即證據(jù)可信度非常低[4]，如此寬的CI常見于稀疏網(wǎng)狀估計(jì)量[3]。

2.1.2 CI不包含閾值時，需查看NMA效應(yīng)量大小 當(dāng)相對效應(yīng)大小適中(例如，相對風(fēng)險降低或增加小于30%)時，并且CI較窄，不包含相關(guān)閾值，表明NMA估計(jì)值有足夠的有效樣本量，不需要因不精確而降級。

當(dāng)CI過寬，不可能滿足OIS，對于RR值，CI寬度可以用上、下界之比表示，比值>3時(OR值CI上、下界之比>2.5)，則無論效應(yīng)量大小、理論差異大小以及基線風(fēng)險如何，均不可能滿足OIS，則根據(jù)不精確性降2級。當(dāng)CI特別寬，應(yīng)考慮降3級[4]。

當(dāng)CI很寬且不包含閾值，而點(diǎn)估計(jì)值很大且不太可信時，通常RR值95%CI上、下界比值<3，或在3左右(如：比值為2.7～3.3)；對于OR值來講該比值<2.5，或在2.5左右，無法直接降級，有必要評估NMA估計(jì)的有效樣本量，并判斷是否滿足OIS，若不滿足，只需因不精確性降1級。

對于連續(xù)變量結(jié)局指標(biāo)，如均數(shù)差，無需根據(jù)CI界值給出降級結(jié)論，計(jì)算有效樣本量并與OIS比較更為直觀。

2.2 如何估算有效樣本量和OIS 本文重要貢獻(xiàn)在于給出了不同結(jié)局指標(biāo)有效樣本量的估算方法，并結(jié)合案例進(jìn)行了實(shí)踐模擬驗(yàn)證。

圖2 根據(jù)RR值和OR值置信區(qū)間評估NMA不精確性降級決策路徑

2.2.1 估計(jì) NMA有效樣本量 如前所述，若NMA估計(jì)量包含了直接證據(jù)和間接證據(jù)，只有當(dāng)估計(jì)量與直接證據(jù)近似時，可以用納入研究的總樣本量估計(jì)NMA的有效樣本量，否則要么低估了，要么高估了該估計(jì)量的有效樣本量。作者根據(jù)結(jié)局指標(biāo)不同(RR、OR或均值差)給出有效樣本量的不同計(jì)算方法，本文將以RR值為例進(jìn)行解讀。有效樣本量估算公式的推導(dǎo)基于3個基本假定和步驟：

(1)根據(jù)NMA估計(jì)量的CI上、下邊界估算該指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)誤：

SENMA=(ln(CIupper)-ln(CIlower ))3.92(1)

(2)假定開展真實(shí)的兩臂等樣本研究，根據(jù)點(diǎn)估計(jì)值(RR、OR)、每組樣本量、對照組結(jié)局發(fā)生率(Pc)、試驗(yàn)/觀察組結(jié)局發(fā)生率(Pt)或合并標(biāo)準(zhǔn)差SD可以計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤(SEtrial)，需注意計(jì)算過程中對RR值和OR值取以e為底的對數(shù)(ln)：

SEtrial=SE(ln[RR])=1n(1pc+1RR×pc-2)(2)

(3)假定NMA估計(jì)量來自于一個兩臂等樣本試驗(yàn)研究，另(1)和(2)中標(biāo)準(zhǔn)誤對應(yīng)相等，則可得到有效樣本量公式：

n=(1pc+1RR×pc-2)(SENMA)2(3)

2.2.2 估計(jì)OIS 雖然可信區(qū)間決定了研究的精度，但仍需考慮研究情境和相關(guān)預(yù)定閾值，根據(jù)估算有足夠檢驗(yàn)效能(如80%)的單個試驗(yàn)所需樣本量OIS[5]，基于不同場景和最小效應(yīng)估算的OIS不同，導(dǎo)致相同的估計(jì)值不確定是否滿足OIS[6]。因此，系統(tǒng)評價制作者選擇生物學(xué)上合理的效應(yīng)或最小重要差異，指南制定者基于全情境下的特定效應(yīng)，將基于不同的OIS對不精確性做出不同的判斷。

案例，關(guān)于預(yù)防齲齒療效比較的NMA[7]，1.23%的酸性磷酸鹽氟化物(APF)凝膠與5%的氟化鈉(NaF)清漆相比的RR值為0.67(95%CI:0.45-0.99)，對照組齲齒合并風(fēng)險(即基線風(fēng)險)為77%。如果系統(tǒng)評價制定者認(rèn)為RR降低33%這一效應(yīng)量較大，則需要進(jìn)一步評估NMA估計(jì)值有效樣本量是否滿足OIS，結(jié)果為：NMA估計(jì)的有效樣本量(62)不滿足OIS(184)，因此根據(jù)不精確性而降級(表2)。

表2 有效樣本量n和

2.3 其他考慮因素 當(dāng)不精確性是由直接證據(jù)和間接證據(jù)之間嚴(yán)重不一致而產(chǎn)生的，只需對其中一個領(lǐng)域(不一致性或不精確性)降低評級[8]，避免在不精確性方面重復(fù)降級?？傊?，NMA估計(jì)值的不精確處理須遵循與傳統(tǒng)Meta分析相同的邏輯，也有其獨(dú)特的考量角度，表3對文中案例降級判斷給予了詳細(xì)梳理。

3 主要啟示和展望

NMA在干預(yù)性證據(jù)評價中有著重要價值，對其結(jié)果客觀解讀非常重要，GRADE證據(jù)評價可以推動我國臨床研究者對NMA結(jié)論的整體認(rèn)識，提高我國NMA研究的質(zhì)量。

表3 案例梳理：NMA估計(jì)值不精確性處理相關(guān)因素1)

本次解讀盡量結(jié)構(gòu)化了關(guān)于NMA估計(jì)值不精確性評價的邏輯和方法，并對案例進(jìn)行了全面梳理，但在實(shí)際制作系統(tǒng)評價和制定指南時，需要構(gòu)建專業(yè)團(tuán)隊(duì)共同完成，以期為相關(guān)循證決策方提供有價值的決策依據(jù)。