姚樹蘭，吳 嚴，管秀好，楊振海，林俊萍

臨床資料

患者，女，53歲。主因雙手足紅斑、鱗屑4年，泛發(fā)全身半個月，加重3 d，于2011年4月入院?；颊?年前無明顯誘因雙手足出現(xiàn)紅斑、鱗屑，伴瘙癢，按尋常性銀屑病間斷外用糖皮質(zhì)激素軟膏治療，病情控制良好。半個月前，患者染發(fā)后皮損泛發(fā)全身，伴瘙癢，自服抗組胺藥（具體不詳），病情無改善。3 d前病情加重，周身紅斑面積較前擴大，鱗屑增多，瘙癢明顯，于當?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注復(fù)方甘草酸苷3 d及地塞米松1 d（具體劑量不詳），病情仍無改善。既往慢性腎功能不全代償期2年，入院前腎功能示血肌酐、尿素氮正常。無銀屑病家族史。體格檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：頭皮上覆較厚白色鱗屑、頭發(fā)呈束狀，顏面、軀干、四肢彌漫分布大小不等紅斑、斑塊、丘疹，其上可見白色鱗屑，可見蠟滴現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象、點狀出血現(xiàn)象，皮損受累面積約占體表面積85%。共聚焦激光掃描顯微鏡（皮膚CT）示 ：角化過度伴角化不全，顆粒層消失，真皮乳頭延長，并伴水腫和毛細血管擴張，角質(zhì)層內(nèi)可見Munro微膿腫（圖1），提示銀屑病改變。入院后第2 d腎功能檢查示血肌酐103 μmol/L(正常值53～133 μmol/L)、尿素氮5.60 mmol/L（3.20～7.10 mmol/L）；尿常規(guī)示尿蛋白（±）；血常規(guī)、肝功能、血脂、血糖、血離子等均未見異常。入院診斷：①銀屑病，②慢性腎功能不全（代償期）。

圖1 銀屑病患者皮損皮膚CT掃描圖像

擬按即定方案給予甲氨蝶呤2.5 mg每12 h 1次，連續(xù)3次口服起始，以后每周給藥，隨病情變化維持或增減劑量。但患者首次服藥（甲氨蝶呤累積量7.5 mg）4 h后，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉癥狀，隨后尿量驟減，約150 ml/24 h，雙下肢漸進性腫脹（圖2a）。復(fù)查腎功能示血肌酐151 μmol/L、尿素氮9.08 mmol/L；肝功能示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶216 U/L（0～40 U/L）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶228 U/L（0～40 U/L）；尿蛋白（+）。立即停服甲氨蝶呤，給予改善腎功能、保肝、對癥等治療，上述癥狀逐漸改善，皮損逐漸好轉(zhuǎn)；12 d后，患者胃腸道反應(yīng)消失，雙下肢腫脹消退，尿量恢復(fù)正常，且皮膚瘙癢明顯緩解，紅斑呈暗紅色或遺留色素沉著，鱗屑明顯變?。▓D2b）。復(fù)查腎功能、肝功能及尿常規(guī)各項檢測指標均恢復(fù)至入院時水平。隨訪2個月患者原有皮損處可見紅斑、暗紅斑及少量色素沉著，其上無明顯鱗屑，全身瘙癢癥狀明顯緩解。即出現(xiàn)包括腎功能、肝功能受損在內(nèi)的多系統(tǒng)毒副反應(yīng)，較為特殊。甲氨蝶呤毒副反應(yīng)的產(chǎn)生主要取決于藥物持續(xù)時間及細胞外藥物濃度。本例患者并未長期用藥，應(yīng)用累積量7.5 mg僅4 h后即出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，提示其對藥物特別敏感。甲氨蝶呤最大治療量與藥物中毒量較為接近，但本例患者僅應(yīng)用7.5 mg即出現(xiàn)藥物中毒癥狀，分析原因可能與人體基因多態(tài)性相關(guān)的個體差異有關(guān)[4]?；颊呗阅I功能不全基礎(chǔ)疾病亦可能為藥物毒副反應(yīng)出現(xiàn)的促發(fā)因素。另外，患者在小劑量甲氨蝶呤治療后銀屑病癥狀快速好轉(zhuǎn)，可能是由于治療過程中腎功能受損、尿量少導(dǎo)致藥物代謝時間延長所致。

圖2 甲氨蝶呤口服治療銀屑病引起多系統(tǒng)毒副反應(yīng)患者下肢臨床表現(xiàn)

討論

甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，目前仍為中重度斑塊型銀屑病的一線治療藥物，推薦劑量為每周7.5 mg（最小劑量）～30 mg（極量）。本例患者雖原有腎功能不全病史，但血肌酐及尿素氮尚在正常范圍，屬代償期。根據(jù)銀屑病甲氨蝶呤治療指南，銀屑病并發(fā)腎功能不全患者并非甲氨蝶呤治療的絕對禁忌證，可按最小劑量進行治療[1]。甲氨蝶呤主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓抑制及肺損傷，偶見腎損害。以往曾有大劑量或長期小劑量應(yīng)用甲氨蝶呤引起腎功能受損的報道[2,3]，但未見短期小劑量應(yīng)用即引起腎損害的報道。本例患者僅口服7.5 mg甲氨蝶呤

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