梁胡貞 肖竻揚(yáng) 范昭豪

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以氣流受限為特征的一類疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺臟對(duì)吸入煙草煙霧等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力及生活質(zhì)量。其發(fā)病率、致殘率和病死率高。據(jù)有關(guān)研究顯示，我國(guó)部分地區(qū)成年人群COPD患病率占40歲以上人群的8.2%[1]，居我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)的首位。本研究通過對(duì)COPD患病研究組及健康對(duì)照組血漿凝血、纖溶系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)分析，探討該疾病的發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2009年5月-2011年11月在筆者所在醫(yī)院就診被診斷為COPD患者71例，設(shè)為研究組，其中男45例，女26例，年齡37~82歲，平均60.8歲，符合COPD診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。健康對(duì)照組68例，為本院體檢中心健康體檢人員，其中男43例，女25例，年齡40~81歲，平均61.3歲。所有研究對(duì)象均排除血液系統(tǒng)及其他可能引起的凝血、纖溶功能異常的疾病。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象抽取3 ml靜脈血，用0.109 mol/L枸椽酸鈉按1:9抗凝，采血后30 min內(nèi)，以3000 r/min離心15 min分離血漿，并于4 h內(nèi)完成vWF、AT-Ⅲ、Fbg、D-Dimer檢測(cè)；儀器采用法國(guó)STA Compact全自動(dòng)凝血儀，及相應(yīng)的配套試劑和質(zhì)控品，其中vWF、D-Dimer采用免疫比濁法檢測(cè)，AT-Ⅲ采用發(fā)色底物法檢測(cè)，F(xiàn)bg采用凝固法檢測(cè)，具體操作嚴(yán)格按儀器、試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用Minitab 15統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以(s)表示，方差分析后兩均數(shù)比較用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究組與健康對(duì)照組比較，vWF升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；AT-Ⅲ下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；Fbg、D-Dimer升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 研究組患者血漿vWF、AT-Ⅲ、Fbg、D-Dimer與健康對(duì)照組比較

3 討論

肺是富含內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell，EC)的器官，血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell，VEC)是連續(xù)被覆在全身血管內(nèi)膜的一層細(xì)胞群，血管內(nèi)皮是心血管內(nèi)分泌“器官”，代謝十分活躍，功能極其復(fù)雜，VEC功能的改變可引起一系列的病理生理過程。在COPD發(fā)病過程中，各種有害慢性刺激物作用于肺部，使肺部出現(xiàn)異常炎癥反應(yīng)，可累及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管，反復(fù)的炎癥反應(yīng)使VEC受損和激活[1]。也有研究顯示[2]，COPD患者在血、尿、氣道及呼出的氣體中氧化應(yīng)激的標(biāo)記物增多，這說明其氧化過程增多，氧化應(yīng)激在COPD的發(fā)病機(jī)理中起重要作用，氧化應(yīng)激過程中產(chǎn)生的過量活性氧自由基可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。vWF是由血管內(nèi)皮細(xì)胞及骨骼巨核細(xì)胞合成和分泌，具有粘附功能和抗凝作用的一種多聚體糖蛋白，其中內(nèi)皮細(xì)胞是血漿vWF合成的主要場(chǎng)所。vWF在血漿中與VIII因子結(jié)合，是因子VIII在循環(huán)中的載體。vWF有血小板膜糖蛋白Ib、IIb/IIIa肝素和膠原結(jié)合位點(diǎn)，是血小板粘附于受損血管壁不可缺少的蛋白。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，vWF釋放增多，它首先與膠原蛋白結(jié)合，導(dǎo)致vWF變構(gòu)，然后血小板糖蛋白與變構(gòu)的vWF結(jié)合，引起血小板活化、粘附、聚集和血栓形成。vWF雖然不直接參與凝血過程，但其升高時(shí)表明已有血栓形成，因此血漿vWF水平可作為血管內(nèi)皮功能受損的特異性標(biāo)志物[3]。在本研究中，COPD患者血漿中vWF含量較健康對(duì)照組顯著升高(P<0.01)，表明COPD患者存在血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，vWF釋放增多，以及內(nèi)皮下膠原暴露，組織因子釋放增多，內(nèi)源凝血途徑因此被激活，血管內(nèi)形成廣泛的微小血栓。

機(jī)體內(nèi)存在著功能對(duì)立的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)，通過機(jī)體生理調(diào)節(jié)保持動(dòng)態(tài)平衡，維持人體血液在血管中不斷流動(dòng)[4]。抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ， AT-Ⅲ)主要由肝臟合成的肝素依賴性抗凝血酶蛋白，是血漿生理性抑制物中最重要的抗凝物質(zhì)，占人體總抗凝能力的75%，AT-Ⅲ是凝血酶及因子XIIa、XIa、IXa、Xa等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成AT-Ⅲ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上，AT-Ⅲ是保持機(jī)體血液流動(dòng)狀態(tài)的重要因素。AT-Ⅲ合成下降或消耗增多均可導(dǎo)致其活性降低，使凝血-抗凝血制約關(guān)系失衡，將增加患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此低活性水平的抗凝血酶可作為血栓性疾病高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。COPD患者伴有嚴(yán)重的肺部感染時(shí)可致肺呼吸面積明顯減少，血液氣體交換功能障礙，從而造成通氣/血流比值失調(diào)、缺氧和CO2潴留，動(dòng)靜脈分流增加而引起低氧血癥及高碳酸血癥，機(jī)體組織缺氧和高碳酸血癥可引起肝臟功能損害[5]。在本研究中，研究組血漿AT-Ⅲ活性較健康對(duì)照組顯著下降(P<0.01)，表明患者因肝臟功能受損導(dǎo)致抗凝血酶合成、釋放減少；反復(fù)炎癥及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損致組織壞死，凝血系統(tǒng)被激活過程中伴隨的大量凝血因子被激活而引起AT-Ⅲ消耗增加，使抗凝血酶的活性降低，將導(dǎo)致凝血－抗凝血制約關(guān)系失衡，將增加患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

纖維蛋白原(Fbg)是一種主要由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是凝血酶作用的底物參與凝血機(jī)制，是血栓形成的重要因素，F(xiàn)bg對(duì)凝血、血流變、血小板聚集性及血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞都有較大的影響，它能增加血液黏稠度，并通過影響血小板的特殊受體而增加血小板的聚集性[6]。Dahl等[7]報(bào)道纖維蛋白原增高合并肺功能減退增加COPD患者的住院率，是患者住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Fbg可作為判斷血栓前狀態(tài)、肺組織損傷、氣道進(jìn)行性炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。在本研究中，COPD患者Fbg 較健康對(duì)照組顯著升高(P<0.01)，分析其升高原因：COPD在炎癥反應(yīng)時(shí)，活化的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等釋放出細(xì)胞因子TNFα、IL1、IL6等刺激肝臟合成和分泌Fbg增多，使血液粘度增加、流動(dòng)性降低，呈高凝、持續(xù)的微小血栓狀態(tài)。

D-二聚體(D-Dimer)是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，為纖維蛋白降解產(chǎn)物中的最小片段，是凝血和纖溶過程的最終產(chǎn)物，其含量的變化可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶的特異標(biāo)志[8]。在本研究中，D-二聚體較健康對(duì)照組顯著升高(P<0.01)，由于長(zhǎng)期的高凝狀態(tài)使Fbg降解成D-二聚體產(chǎn)物等增多，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷也使組織纖溶因子合成增加；肝功能受損時(shí)可使纖溶酶抑制物合成減少，同時(shí)肝臟的清除能力下降，使D-二聚體水平升高，導(dǎo)致血液中高凝、持續(xù)微小血栓狀態(tài)和繼發(fā)纖溶同時(shí)存在，凝血/纖溶平衡紊亂。

綜上所述，正常人體血液中的凝血因素與抗凝因素保持平衡狀態(tài)，當(dāng)狀態(tài)失衡可出現(xiàn)血栓或出血傾向。COPD患者血管內(nèi)廣泛的持續(xù)微血栓形成和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，使血流對(duì)血管壁的壓應(yīng)力和切應(yīng)力發(fā)生顯著變化，這些原因均可引起肺局部血流量下降，肺循環(huán)阻力升高，通氣血流比例失調(diào)，反復(fù)加重了缺氧和肺血管收縮，使患者逐漸出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、肺心病等嚴(yán)重并發(fā)癥，各臟器因供血量下降、灌注不足而受損，加重病情，嚴(yán)重影響預(yù)后。因此，凝血/纖溶狀態(tài)與COPD的病情進(jìn)展、預(yù)后密切相關(guān)。高飛等[9]研究也表明，凝血功能障礙和纖溶亢進(jìn)與腦梗塞、糖尿病、腎病、高血壓、急性呼吸窘迫綜合癥、慢性炎癥、妊娠并發(fā)癥等多種疾病的發(fā)生、病情進(jìn)展密切相關(guān)。

總之，COPD患者血液系統(tǒng)呈高凝、持續(xù)微小血栓和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，極易發(fā)生各種并發(fā)癥，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血/纖溶指標(biāo)，準(zhǔn)確判斷病情。在治療COPD過程中，除了控制感染外，還應(yīng)進(jìn)行吸氧，糾正體內(nèi)缺氧、高碳酸血癥狀況，可有效地改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、肝腎等臟器功能；適當(dāng)?shù)目鼓委?，糾正血液高凝和繼發(fā)纖溶狀態(tài)，減少并發(fā)癥，緩解病情，改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

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