北京市保健品化妝品技術(shù)審評(píng)中心（100053）張海峰 劉彬 于春媛 劉東紅

目前，保健食品人體試食試驗(yàn)的開(kāi)展和審評(píng)仍然按衛(wèi)生部的《保健食品功能學(xué)評(píng)價(jià)程序與檢驗(yàn)方法規(guī)范（2003年版）》進(jìn)行，但該規(guī)范內(nèi)容相對(duì)較簡(jiǎn)單、籠統(tǒng)。在評(píng)審人員深入調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，各個(gè)試驗(yàn)單位開(kāi)展試食試驗(yàn)所實(shí)行或操作的具體方式和細(xì)節(jié)不完全相同。而作為申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品試驗(yàn)中人體試食試驗(yàn)規(guī)程亦存在很多亟需統(tǒng)一或解決的問(wèn)題。本文主要對(duì)調(diào)研情況進(jìn)行梳理總結(jié)，結(jié)合日常試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，提出一些對(duì)策或建議。

1 人體試食試驗(yàn)條件

1.1倫理問(wèn)題

1.1.1試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì) 人體試食試驗(yàn)對(duì)受試者權(quán)益的考慮必須優(yōu)先于科學(xué)和社會(huì)利益方面的考慮。試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》等國(guó)際準(zhǔn)則。倫理設(shè)計(jì)應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度出發(fā)，包括研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)是否符合要求，是否有充分時(shí)間參加試驗(yàn)，人員配備及設(shè)備條件是否符合要求。研究機(jī)構(gòu)需具備與承擔(dān)人體試食試驗(yàn)相適應(yīng)的硬件及軟件條件，故試驗(yàn)人員、設(shè)備和儀器也是現(xiàn)場(chǎng)核查的一部分，且須確認(rèn)與申報(bào)資料是否一致。

方案設(shè)計(jì)時(shí)必須確保受試者在安全、有效的前提下接受人體試食試驗(yàn)。受試者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)要反復(fù)考量，避免非適應(yīng)對(duì)象進(jìn)入該試驗(yàn)，弱勢(shì)個(gè)體納入試驗(yàn)要有充足的理由。樣本量首先要符合規(guī)范要求，在能滿足試驗(yàn)的情況下，用盡可能少的受試者獲得可靠結(jié)論。

安慰劑或陽(yáng)性對(duì)照的設(shè)立是否基于：①對(duì)照組試食是否僅伴隨較小的風(fēng)險(xiǎn)或無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。②使用安慰劑或陽(yáng)性對(duì)照不會(huì)給受試者增加任何嚴(yán)重的或不可逆的損害之風(fēng)險(xiǎn)。

受試者知情同意的內(nèi)容是否完整、易懂，方式是否適當(dāng)，受損害后的治療、補(bǔ)償允諾有無(wú)及合理與否，是否能夠保障受試者充分的知情權(quán)、選擇權(quán)及損害賠償權(quán)。受試者的醫(yī)療保護(hù)，明確試驗(yàn)結(jié)束后對(duì)不良事件發(fā)生時(shí)的救治，還有受試者隱私的保護(hù)和研究結(jié)果的報(bào)告。

1.1.2倫理委員會(huì)的審查 倫理審查委員會(huì)由各種立場(chǎng)的委員組成，同時(shí)還要從尊重受試者個(gè)人的尊嚴(yán)、人權(quán)，并從其他倫理和科學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā)，對(duì)試食試驗(yàn)的開(kāi)始或繼續(xù)以及其他相關(guān)事項(xiàng)進(jìn)行審查。人體試食試驗(yàn)倫理管理必須貫徹整個(gè)試驗(yàn)的全過(guò)程，包括試驗(yàn)前的倫理評(píng)審、試驗(yàn)中的倫理督查和試驗(yàn)后的倫理驗(yàn)收三個(gè)部分。①試驗(yàn)前的倫理評(píng)審：負(fù)責(zé)審查研究方案。包括風(fēng)險(xiǎn)與效益比、研究設(shè)計(jì)的合理性等。②試驗(yàn)中的倫理督查：是否真正體現(xiàn)了自愿原則與知情同意制度。知情同意書(shū)是否與批準(zhǔn)的知情同意書(shū)一致；知情同意的過(guò)程是否規(guī)范，是否出現(xiàn)倫理糾紛，受試者對(duì)知情同意書(shū)是否真正做到知情同意。③試驗(yàn)后的倫理驗(yàn)收：是否發(fā)生過(guò)異常事件；是否有損害受試者利益的其他事項(xiàng)；實(shí)施人體試食試驗(yàn)方案是否與批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案一致等。

1.2試驗(yàn)開(kāi)展前準(zhǔn)備 最重要的一步是受試者的招募。是否按試驗(yàn)要求嚴(yán)格入選受試者，將決定試驗(yàn)的結(jié)果。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)普遍反映存在各種困難，有時(shí)候甚至需要分?jǐn)?shù)次才能完成一個(gè)試驗(yàn)的招募。而對(duì)于入組者首先要明確其病史，以排除可能干擾試驗(yàn)?zāi)康牡母鞣N因素[1]。招募過(guò)程應(yīng)符合3個(gè)要求。①招募方式：無(wú)論何種招募方式，均應(yīng)明示保健食品的“試驗(yàn)性”，并遵循自愿、尊重隱私的原則。②受試者的入選：受試者入選須具備代表性、公平性、隨機(jī)性。由于老年人、兒童、婦女等特殊人群特殊的代謝情況、認(rèn)知能力和生理周期等因素，在招募中要特別注意知情同意的方式和內(nèi)容。③對(duì)受試者的激勵(lì)補(bǔ)償，目前各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)沒(méi)有明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。但該環(huán)節(jié)的審查須掌握“合理補(bǔ)償、避免過(guò)度勸誘”的原則。

2 人體試食試驗(yàn)記錄

2.1知情同意書(shū)的簽署 知情同意書(shū)是充分保護(hù)受試者權(quán)益的根本保證。審查內(nèi)容主要包括：①試驗(yàn)?zāi)康?。②試?yàn)內(nèi)容和過(guò)程。使受試者知曉本次試驗(yàn)所包括的試驗(yàn)步驟及所需時(shí)間、試驗(yàn)中觀察有利與無(wú)利的項(xiàng)目及檢查頻度、留取血標(biāo)本的總量等。③試驗(yàn)的益處和風(fēng)險(xiǎn)。使受試者可有效權(quán)衡參加試驗(yàn)的利弊，客觀做出是否參加試驗(yàn)的決定。④試驗(yàn)分組。因試驗(yàn)為隨機(jī)分組而需告知受試者關(guān)于對(duì)照試驗(yàn)的益處和風(fēng)險(xiǎn)。⑤自愿原則。⑥試驗(yàn)前須明確告知受試者可以無(wú)須任何理由，在任何時(shí)候退出試驗(yàn)，而不會(huì)受到任何歧視和報(bào)復(fù)。⑦受試者個(gè)人試驗(yàn)資料的保密。⑧受試者的補(bǔ)償。⑨研究者的聯(lián)系方式，以便受試者隨時(shí)了解相關(guān)研究信息。

如受試者同意參與試驗(yàn)，則在知情同意書(shū)上簽字并注明日期，同時(shí)執(zhí)行者也需在其上簽署姓名和日期；若倫理委員會(huì)原則上同意、研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時(shí)，無(wú)行為能力的受試者也可以進(jìn)入試驗(yàn)，但同時(shí)應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護(hù)人同意并簽名及注明日期；部分產(chǎn)品的試食試驗(yàn)需兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書(shū)，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意。

知情同意書(shū)必須要格式規(guī)范，內(nèi)容詳盡，通俗易懂，同時(shí)符合我國(guó)國(guó)情，避免出現(xiàn)對(duì)藥品知情同意書(shū)的簡(jiǎn)單拷貝[2]。其常見(jiàn)問(wèn)題包括：受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致，知情同意書(shū)簽署日期在納入試食試驗(yàn)日期之后，采用錯(cuò)誤或不規(guī)范的知情同意書(shū)版本或內(nèi)容，未按倫理委員會(huì)要求修改知情同意書(shū)等。

2.2人體試食用保健食品的接受和使用記錄 保健食品受試樣品管理的整個(gè)環(huán)節(jié)包括試驗(yàn)樣品的交付接收、保管登記、分發(fā)回收及剩余樣品退還。每個(gè)環(huán)節(jié)均應(yīng)有書(shū)面記錄和簽字，研究結(jié)束后所有記錄應(yīng)作為研究文件原始記錄的一部分保存。

2.2.1試驗(yàn)用保健食品樣品的核對(duì) 保健食品申報(bào)人應(yīng)就其受試樣品來(lái)源、組成、加工工藝和衛(wèi)生條件等提供詳細(xì)說(shuō)明；提供與試食試驗(yàn)同批次受試樣品的毒理、動(dòng)物功能學(xué)和衛(wèi)生學(xué)檢測(cè)報(bào)告，其檢測(cè)結(jié)果應(yīng)符合有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的要求。受試樣品必須已經(jīng)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，確定其具有需驗(yàn)證的某種特定的保健功能，且經(jīng)動(dòng)物毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)確認(rèn)為安全的食品。

受試樣品的批號(hào)應(yīng)與質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、人體試食試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、申報(bào)資料一致，質(zhì)檢報(bào)告不規(guī)范多見(jiàn)于無(wú)檢驗(yàn)人、復(fù)核人、負(fù)責(zé)人簽字或未蓋企業(yè)公章等形式。

2.2.2試驗(yàn)用保健食品樣品的保管與登記所有試驗(yàn)樣品在項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)統(tǒng)一由檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)專人驗(yàn)收入庫(kù)，且由專人按相關(guān)規(guī)定儲(chǔ)存、保管；試驗(yàn)樣品從接受到分發(fā)期間，必須按規(guī)定的保存條件放置。如需特殊存放條件者需書(shū)面記錄溫度或濕度日志，以確保受試樣品的安全性和有效性；試驗(yàn)開(kāi)始后，樣品管理人員按規(guī)定清點(diǎn)樣品發(fā)放的數(shù)量，查看樣品是否有變質(zhì)等情況，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，及時(shí)處理并將檢查結(jié)果記錄在案。

2.2.3試驗(yàn)用保健食品樣品的分發(fā)與回收許多試驗(yàn)機(jī)構(gòu)都是一次性將保健食品受試樣品發(fā)放給受試者帶走，因此需告知受試者樣品的保存特性，以免因意外情況影響試驗(yàn)結(jié)果。樣品管理人員應(yīng)按受試者參與試驗(yàn)的先后順序依次、根據(jù)規(guī)定量發(fā)放，應(yīng)在試驗(yàn)樣品分發(fā)記錄表上及時(shí)記錄。每個(gè)受試者只能使用一個(gè)編碼。若試驗(yàn)要求需回收受試者每次的剩余樣品、包裝等，應(yīng)認(rèn)真清點(diǎn)并記錄。試驗(yàn)用樣品的使用由研究者負(fù)責(zé)，且保證所有試驗(yàn)用樣品僅用于該人體試食試驗(yàn)的受試者，其使用量和用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案。

2.2.4試驗(yàn)用保健食品樣品的退還 主要研究者、樣品管理人員應(yīng)共同清點(diǎn)所剩的試驗(yàn)用樣品數(shù)量；核算所用數(shù)量與試驗(yàn)所需數(shù)量是否一致。受試樣品的接收、使用和回收應(yīng)有原始記錄，且三者數(shù)量關(guān)系應(yīng)對(duì)應(yīng)一致。受試樣品的記錄不合格是許多產(chǎn)品檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題，最終影響試驗(yàn)結(jié)果的公信力。因此，應(yīng)強(qiáng)化有關(guān)人員對(duì)受試樣品計(jì)數(shù)及記錄的認(rèn)識(shí)。

3 人體試食試驗(yàn)的實(shí)施

試食試驗(yàn)的重點(diǎn)是試驗(yàn)方案的執(zhí)行情況，而現(xiàn)場(chǎng)核查具體可通過(guò)以下方式進(jìn)行判斷：檢查試驗(yàn)各環(huán)節(jié)的完整記錄、考察試驗(yàn)條件、評(píng)價(jià)試驗(yàn)流程管理、與相關(guān)研究人員談話等。

3.1人體試食試驗(yàn)開(kāi)展中的常見(jiàn)問(wèn)題 因受試人群的招募會(huì)存在如下問(wèn)題：有的入組受試者不完全符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)要求；保健食品試食人群非集中住院管理和觀察，有的受試者未按方案規(guī)定完成檢查項(xiàng)目；檢驗(yàn)復(fù)查時(shí)間與方案要求時(shí)間不符，甚至受試者是否按要求使用保健食品樣品亦存在監(jiān)管漏洞。甚至有的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)疏于管理而使受理編號(hào)或樣品編號(hào)不一致，樣品名稱不一致；未按隨機(jī)編號(hào)入組，入組日期與編號(hào)順序不符，未按受試樣品編號(hào)依入組時(shí)間順序發(fā)放樣品等。

3.2人體試食試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源 現(xiàn)場(chǎng)核查的重點(diǎn)，也是現(xiàn)場(chǎng)核查過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題較多的環(huán)節(jié)。檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)除了確證申報(bào)資料人體試食試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中完成人體試食試驗(yàn)的受試者數(shù)與實(shí)際試驗(yàn)總數(shù)對(duì)應(yīng)一致外，還應(yīng)認(rèn)真做好試驗(yàn)數(shù)據(jù)的規(guī)范和保存。但還要在以下方面對(duì)其進(jìn)行完善：①受試者報(bào)告表與其原始資料以及申報(bào)資料是否對(duì)應(yīng)一致。②原始資料中的檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源，必要時(shí)現(xiàn)場(chǎng)核查將對(duì)臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（如生化檢查、胸片、心電圖、B超以及其他各種檢查等）進(jìn)行核對(duì)。③人體試食試驗(yàn)過(guò)程中是否發(fā)生不良反應(yīng)、是否同時(shí)用藥，飲食是否明顯影響結(jié)果，與臨床總結(jié)報(bào)告是否相符等。

4 結(jié)語(yǔ)

保健食品的人體試食試驗(yàn)對(duì)于部分功能的保健食品審評(píng)具有重要的意義，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在遵守相關(guān)法規(guī)、規(guī)章和規(guī)范性文件的前提下，不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)規(guī)范性和真實(shí)性的問(wèn)題。但在某些情況下，某些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還是會(huì)出現(xiàn)試驗(yàn)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刃袨?，影響其真?shí)性和可追溯性。本文通過(guò)對(duì)《保健食品功能學(xué)評(píng)價(jià)程序與檢驗(yàn)方法規(guī)范（2003年版）》進(jìn)行細(xì)化，期望能夠?yàn)闄z驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行保健食品人體試食試驗(yàn)提供比較詳細(xì)的參考規(guī)范，促進(jìn)試食試驗(yàn)的規(guī)范化。