河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗(yàn)所（050061）李寶林

膠囊劑中檢出鉻限量超標(biāo)引起社會(huì)各界的強(qiáng)烈關(guān)注，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局及時(shí)安排了監(jiān)督檢查[1]指出，“鉻超標(biāo)藥用膠囊事件，是非法使用工業(yè)明膠生產(chǎn)藥用膠囊及使用鉻超標(biāo)膠囊生產(chǎn)劣藥案”。通知[2]強(qiáng)調(diào)，“嚴(yán)禁購(gòu)買(mǎi)非藥用明膠用于生產(chǎn)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)購(gòu)進(jìn)的每批藥用明膠按《中國(guó)藥典》（2010年版）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，合格后方可入庫(kù)、投料”。筆者現(xiàn)結(jié)合明膠空心膠囊生產(chǎn)原材料質(zhì)量控制的實(shí)際情況，討論并分析相關(guān)規(guī)范對(duì)質(zhì)量控制的要求，以加強(qiáng)對(duì)采購(gòu)原材料的控制，確保人們用藥安全。

1 相關(guān)管理規(guī)范對(duì)原料的質(zhì)量控制要求

1.1藥用輔料注冊(cè)申報(bào)資料要求[3]關(guān)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠注冊(cè)申報(bào)資料中規(guī)定：申請(qǐng)藥用空心膠囊的，應(yīng)提供明膠的合法來(lái)源證明文件，包括藥用明膠的批準(zhǔn)證明文件、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、銷(xiāo)售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。申請(qǐng)膠囊用明膠、藥用明膠的企業(yè)，應(yīng)提供明膠制備原料的來(lái)源、種類(lèi)、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料和證明。依據(jù)明膠膠囊的特性，從藥用輔料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料之始即對(duì)其原料的來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提出了明確的控制要求。

1.2《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4]對(duì)原材料的管理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有明確規(guī)定，如在第27條中規(guī)定：應(yīng)制定輔料生產(chǎn)所用物料購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制度。物料應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)物料進(jìn)行檢驗(yàn)，并審核供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，以確保物料的規(guī)格和質(zhì)量滿(mǎn)足輔料生產(chǎn)的質(zhì)量要求。同時(shí)第76條中規(guī)定：為確保原料、中間體、成品等符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，檢驗(yàn)方案應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣規(guī)程以及檢驗(yàn)規(guī)程等。

1.3《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[5]在第164條中規(guī)定：物料和成品應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；必要時(shí)，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)在第102條中則規(guī)定：藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在第165條規(guī)定中指定了物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)當(dāng)包括：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)；經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)操作規(guī)程編號(hào)等具體內(nèi)容。

1.4質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)GB/T 19001-2008（Idt ISO 9001：2008）[6]關(guān)于原料質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)要求，在采購(gòu)過(guò)程的控制中提出：組織應(yīng)確保采購(gòu)的產(chǎn)品符合規(guī)定的采購(gòu)要求。對(duì)供方及采購(gòu)的產(chǎn)品控制的類(lèi)型和程度應(yīng)取決于采購(gòu)的產(chǎn)品對(duì)隨后的產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)或最終產(chǎn)品的影響。即要求采購(gòu)的原料要滿(mǎn)足所生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量要求。

2 與明膠膠囊相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2.1QB 2354-2005 藥用明膠[7]，由中國(guó)輕工業(yè)聯(lián)合會(huì)提出，中國(guó)日用化學(xué)工業(yè)協(xié)會(huì)明膠分會(huì)歸口。適用于以動(dòng)物的皮、骨等為原料所生產(chǎn)的藥用明膠。按制法分成A型（酸法）與B型（堿法）；按加工原料分為骨類(lèi)與皮類(lèi)，再將每類(lèi)按凝凍強(qiáng)度分為200和100兩種檔次的產(chǎn)品。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：原料“應(yīng)來(lái)自于非疫區(qū)。應(yīng)來(lái)自于經(jīng)有關(guān)部門(mén)檢疫為健康的動(dòng)物。不應(yīng)來(lái)自于經(jīng)有害物處理過(guò)的加工場(chǎng)。不應(yīng)使用苯等有機(jī)溶劑進(jìn)行脫脂”。并對(duì)生產(chǎn)工藝提出了要求：生產(chǎn)過(guò)程中，不應(yīng)添加任何有毒有害化學(xué)品。

2.2中國(guó)藥典[8]收載的明膠，為動(dòng)物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白經(jīng)適度水解（酸法、堿法、酸堿混合法或酶法）后純化得到的制品，或?yàn)樯鲜霾煌髂z制品的混合物。用于吸收性止血?jiǎng)?，比如吸收性明膠海綿。

2.3中國(guó)藥典收載的膠囊用明膠，為動(dòng)物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或?yàn)樯鲜鋈N不同明膠制品的混合物。用于空心膠囊的制備，按藥用輔料實(shí)施注冊(cè)管理。

2.4中國(guó)藥典收載的明膠空心膠囊和腸溶明膠空心膠囊，用于膠囊劑的制備。

2.5YBX-2000-2007 明膠空心膠囊，由中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)膠囊專(zhuān)業(yè)委員會(huì)提出并歸口，適用于藥用明膠加輔料制成的明膠空心膠囊。

2.6QB/T 4087-2010 食用明膠[9]，由中國(guó)輕工聯(lián)合會(huì)提出，中國(guó)日用輕工協(xié)會(huì)明膠分會(huì)歸口。適用于以動(dòng)物的皮、骨等為原料所生產(chǎn)作為食品的明膠。按生產(chǎn)工藝分為A型（酸法），B型（堿法），AB型（酸堿法）；按原料分為骨制、皮制，并明確要求所用原料“應(yīng)為動(dòng)物的骨和皮等，嚴(yán)禁使用制革鞣制后的任何廢料”。

3 對(duì)原料及成品實(shí)施檢驗(yàn)的要求

3.1《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的第106條規(guī)定要求：原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查，以確保與訂單一致，并確認(rèn)供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。而第12條關(guān)于質(zhì)量控制的基本要求包括：應(yīng)當(dāng)有批準(zhǔn)的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗(yàn)以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察；由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)；物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗(yàn)，并有記錄。第113條規(guī)定：只有經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)放行并在有效期或復(fù)驗(yàn)期內(nèi)的原輔料方可使用。亦即要求從原輔料、中間產(chǎn)品到成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格，方能用于生產(chǎn)使用。

3.2《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中除第27條強(qiáng)調(diào)了原料必須按其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施檢驗(yàn)外，第74條還規(guī)定了“質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)有為確保產(chǎn)品符合法定或企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所作檢驗(yàn)的完整記錄”，并規(guī)定了必須給予記錄的具體內(nèi)容。第77條規(guī)定要求：成品應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)檢驗(yàn)并應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。成品放行前，所有生產(chǎn)文件和記錄，包括測(cè)試數(shù)據(jù)均應(yīng)該經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)審查并符合要求。相反，對(duì)于不合格產(chǎn)品則不得放行出廠(chǎng)。亦即同樣要求原料、成品必須按其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格。

3.3GB/T 19001-2008標(biāo)準(zhǔn)的7.4.3條對(duì)采購(gòu)產(chǎn)品提出了實(shí)施檢驗(yàn)、驗(yàn)證的要求：組織應(yīng)確定并實(shí)施檢驗(yàn)或其他必要的活動(dòng)，以確保采購(gòu)的產(chǎn)品滿(mǎn)足規(guī)定的采購(gòu)要求。當(dāng)組織或其顧客擬在供方的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，組織應(yīng)在采購(gòu)信息中對(duì)擬驗(yàn)證的安排和產(chǎn)品放行的方法作出規(guī)定。即確保采購(gòu)的原料符合產(chǎn)品的質(zhì)量要求。

4 討論

4.1無(wú)論是藥品還是藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范均對(duì)企業(yè)的檢驗(yàn)?zāi)芰ψ龀隽艘?guī)定，如：應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人員，這樣才能有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)，質(zhì)量管理部門(mén)則應(yīng)負(fù)責(zé)輔料生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)。因此，質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)配備一定數(shù)量的質(zhì)量管理人員和檢驗(yàn)人員，并有與輔料生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場(chǎng)所、儀器和設(shè)備等等。對(duì)于開(kāi)辦生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備的條件之一，即應(yīng)具有能對(duì)所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備。

在我國(guó)藥用輔料實(shí)施許可證管理，已獲證書(shū)企業(yè)說(shuō)明在現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收時(shí)被認(rèn)為已經(jīng)具備了上述相關(guān)人員、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)操作能力。質(zhì)量管理者應(yīng)當(dāng)盡職盡責(zé)“有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)”，應(yīng)當(dāng)始終如一地堅(jiān)持以檢驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為判據(jù)的原則，認(rèn)真行使“放行和拒收”等質(zhì)量否決權(quán)。

4.2對(duì)于膠囊安全性能的控制，在產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)要求企業(yè)不僅僅只是提供原料的來(lái)源和執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等申報(bào)資料。在藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的第32條規(guī)定中，對(duì)原料來(lái)源和安全性能也提出了明確的要求：生產(chǎn)藥用明膠或其他輔料所用的動(dòng)物組織或植物，應(yīng)有文件或記錄表明，該原材料沒(méi)有受過(guò)有害化學(xué)物質(zhì)的污染，如要求供應(yīng)商提供衛(wèi)生檢疫部門(mén)的動(dòng)物健康證明或其他檢疫、檢驗(yàn)證明材料。從而進(jìn)一步要求企業(yè)要從生產(chǎn)源頭來(lái)控制產(chǎn)品的質(zhì)量，并且在藥品管理法第11條規(guī)定中對(duì)原材料的總要求已明確規(guī)定：生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料必須符合藥用要求。

還曾有文獻(xiàn)提示，“膠囊制造者在使用明膠前除了應(yīng)選擇適應(yīng)自己工藝條件必需的明膠凍力和黏度等指標(biāo)外，還必須著重考慮明膠的安全性”。由此可見(jiàn)，據(jù)明膠生產(chǎn)的特點(diǎn)，無(wú)論是藥用輔料產(chǎn)品注冊(cè)還是管理規(guī)范均要求，對(duì)膠囊用明膠的安全性能進(jìn)行了有效的控制。同時(shí)，生產(chǎn)者必須始終如一地將其加以貫徹執(zhí)行，從原材料開(kāi)始把住產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)，始終把質(zhì)量第一的理念落實(shí)到實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程之中。

4.3根據(jù)用途的不同可將明膠分為不同的種類(lèi)，如藥用、食用、工業(yè)用。工業(yè)明膠執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為QB/T 1995-2005 工業(yè)明膠，適用于以動(dòng)物的皮、骨等為原料生產(chǎn)的工業(yè)明膠。骨膠也屬于工業(yè)用明膠，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為QB/T 1996-2005 骨膠，適用于以動(dòng)物的骨等為原料制成的工業(yè)骨膠。這兩種明膠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均要求生產(chǎn)工藝“不應(yīng)加入可提高黏度的化學(xué)品”。不同標(biāo)準(zhǔn)的明膠技術(shù)要求對(duì)比結(jié)果詳見(jiàn)附表1。

由上述分析可知，工業(yè)明膠和膠囊用明膠在二氧化硫、過(guò)氧化物重金屬、鉻、砷、微生物限度等指標(biāo)要求有明顯不同。由此可知，無(wú)論從輕工標(biāo)準(zhǔn)的藥用明膠、中國(guó)藥典膠囊用明膠，還是各種空心膠囊標(biāo)準(zhǔn)均制定了鉻限度檢查指標(biāo)，各檢查指標(biāo)詳見(jiàn)附表2。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在通報(bào)鉻超標(biāo)膠囊劑藥品基本查清抽檢結(jié)果已向社會(huì)公布中指出，“國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)

規(guī)定鉻含量的限量值為百萬(wàn)分之二，目的是嚴(yán)格禁止使用皮革制造藥用膠囊”。因此，企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)中必須嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施檢驗(yàn)。

4.4膠囊用明膠、空心膠囊均實(shí)行許可證管理，藥用輔料和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范均規(guī)定，從原輔材料、中間產(chǎn)品到成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格后方可放行。由明膠為原料制空心膠囊，空心膠囊作為原料之一在生產(chǎn)藥物制劑這一系列相關(guān)的生產(chǎn)過(guò)程中；從膠囊用明膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)到空心膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均制定了鉻限度檢查指標(biāo)；從生產(chǎn)明膠的原料到生產(chǎn)膠囊的明膠均須按照注冊(cè)要求和質(zhì)量管理規(guī)范控制其原料的來(lái)源和質(zhì)量。但鉻超標(biāo)膠囊事件卻發(fā)生在明膠企業(yè)采用工業(yè)明膠生產(chǎn)膠囊用明膠，再至膠囊廠(chǎng)生產(chǎn)空心膠囊，進(jìn)而制藥企業(yè)用檢驗(yàn)鉻含量不合格的空心膠囊再生產(chǎn)藥品。這充分說(shuō)明，在各生產(chǎn)企業(yè)和各生產(chǎn)關(guān)節(jié)上，從原料到成品均未能按照質(zhì)量要求“有效、可靠地”實(shí)施檢驗(yàn)和質(zhì)量控制活動(dòng)。

附表1 不同明膠技術(shù)指標(biāo)對(duì)比

事后監(jiān)督檢查雖努力將不合格品的不利影響降低到最小程度，但是作為一個(gè)生產(chǎn)者更應(yīng)當(dāng)著力加強(qiáng)原輔材料質(zhì)量控制的力度，切實(shí)執(zhí)行制定的各項(xiàng)檢驗(yàn)制度，從原材料進(jìn)貨的源頭把好生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)。管理制度能否有效執(zhí)行的關(guān)鍵在于生產(chǎn)者的責(zé)任意識(shí)。

附表2 不同膠囊技術(shù)指標(biāo)對(duì)比