楊永革，王占慶，姜楠，許雪廷，杜洪

(北京軍區(qū)總醫(yī)院藥理科，北京 100700)

他汀類藥物(羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制藥)是一類治療高膽固醇血癥的有效藥物，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過(guò)程中限速酶的活性，減少膽固醇的合成，并上調(diào)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體的表達(dá)，加速血液中LDL膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)移與代謝清除，從而達(dá)到降低血脂的目的。他汀類藥物還可抑制極低密度脂蛋白(VLDL)的合成。因此，他汀類藥物能顯著降低總膽固醇(cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)和載脂蛋白 B(ApoB)，也降低三酰甘油(triacylglycerol，TG)和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。此外，他汀類藥物還可能具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等非降脂作用。目前主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀等。西立伐他汀由于不良反應(yīng)已撤出市場(chǎng)。盡管他汀類藥物單獨(dú)應(yīng)用是一類非常安全的藥物，長(zhǎng)期使用他汀類藥物耐受性良好［1-4］。但是在心血管病的高危和極高危人群中，同時(shí)接受多種聯(lián)合用藥，藥物之間的相互作用在很大程度上增加了他汀類藥物引起不良反應(yīng)的可能。

他汀類藥物不良反應(yīng)主要發(fā)生在皮膚、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和肌肉等組織，消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為惡心、腹瀉、腹脹、腹痛、便秘等;精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為煩躁、失眠、易激、頭昏、失眠、頭痛、視覺(jué)障礙、眩暈、感覺(jué)異常、睡眠紊亂、注意力不集中、外周神經(jīng)病變等;皮膚反應(yīng)為皮疹、瘙癢等;變態(tài)反應(yīng)主要有血管性水腫、血管炎、類紅斑狼瘡綜合征、白細(xì)胞減少癥、紫癜、多形性紅斑等。這些反應(yīng)一般并不嚴(yán)重，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)可能減輕或消失。他汀類藥對(duì)肝功能、肌肉系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等的影響，是制約其臨床應(yīng)用的重要因素。

1 肝毒性

他汀類藥主要作用部位在肝臟，多數(shù)他汀類藥被肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝。在肝毒性方面主要表現(xiàn)在用藥患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素升高，鞏膜、皮膚黃染，疲乏無(wú)力等。不同的他汀類藥物脂溶性和組織分配系數(shù)不同，但引起轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，他汀類肝毒性發(fā)生率為0.5% ～2.0%，約1%患者的轉(zhuǎn)氨酶會(huì)超出正常上限的3倍，多發(fā)生在開(kāi)始用藥后的3個(gè)月之內(nèi)，呈劑量依賴性，并在降低用藥劑量或停藥后恢復(fù)至用藥前水平［5-6］，當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶常不會(huì)再次升高。原因可能為藥物引起的脂代謝變化而不是藥物本身所致。應(yīng)用他汀類藥物，出現(xiàn)單純丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高并非一定代表發(fā)生肝毒性。美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)專家指出，氨基轉(zhuǎn)移酶升高如果同時(shí)伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，則提示他汀類藥的肝毒性。美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)專家建議，對(duì)于單純氨基轉(zhuǎn)移酶升高的無(wú)癥狀患者(轉(zhuǎn)氨酶升高不超過(guò)其正常值上限的3倍)，不需改變或中止治療，除非同時(shí)伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。明確是由他汀類藥物治療導(dǎo)致的不可逆肝臟損害并進(jìn)展成肝臟衰竭的情況極其罕見(jiàn)，資料顯示肝功能衰竭的發(fā)生率為(0.1～0.5)/10 萬(wàn)例［1］。

美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)和美國(guó)心肺血液研究所關(guān)于他汀類藥使用及其安全性的臨床建議中，將膽汁淤積和活動(dòng)性肝病列為使用他汀類藥的禁忌證。只有失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才是禁忌證，慢性肝病或代償性肝硬化并非禁忌證，非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎可以采用他汀類藥治療。

2 他汀類藥引起的肌病

他汀類藥所致的肌肉損害通常發(fā)生在用藥后8～25周，可表現(xiàn)為肌肉疼痛、肌觸痛、無(wú)力、肌痙攣和肌病，大多伴有血清肌酸激酶升高超過(guò)10倍正常值上限。如沒(méi)有及時(shí)停藥，可能發(fā)展成為橫紋肌溶解癥，即肌酸激酶超過(guò)100倍正常值上限，伴血清肌酐顯著升高、嚴(yán)重的肌肉組織損傷、胞溶作用、肌紅蛋白尿和可能出現(xiàn)的腎衰竭，最終患者可死于嚴(yán)重的尿毒癥或心律失常。他汀類藥中除2001年撤市的西立伐他汀發(fā)生橫紋肌溶解比例偏高外(其引起肌病的發(fā)生率是其他他汀類藥物的10～20倍)，阿托伐汀、普伐他汀和辛伐他汀發(fā)生比例都非常低，在一些臨床研究中觀察到的肌病發(fā)病率約為0.1%［7］。美國(guó)食品藥品管理局AERS數(shù)據(jù)庫(kù)與他汀相關(guān)的橫紋肌溶解的不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示(截止2001年6月)，每百萬(wàn)處方肌病報(bào)告率是0.3～2.2例，橫紋肌溶解為0.3～13.5例，他汀類藥物致死性橫紋肌溶解發(fā)生率由高到低依次為西立伐他汀(3.16/百萬(wàn)張?zhí)幏?＞洛伐他汀(0.19/百萬(wàn)張?zhí)幏?＞辛伐他汀(0.12/百萬(wàn)張?zhí)幏?＞阿托伐他汀(0.04/百萬(wàn)張?zhí)幏?及普伐他汀(0.04/百萬(wàn)張?zhí)幏?＞氟伐他汀(未見(jiàn))，致死性橫紋肌溶解的總發(fā)生率為0.15/每百萬(wàn)張?zhí)幏?。普伐他汀和氟伐他汀親水性強(qiáng)，橫紋肌溶解的發(fā)病率較低。翁小紅等［8］報(bào)道他汀類藥物引起老年人橫紋肌溶解癥。有研究表明他汀類可加重運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨骼肌損傷。

肌毒性隨著單一他汀類藥的劑量增加而發(fā)生率增高。聯(lián)合用藥是他汀類藥相關(guān)性肌損害的一個(gè)重要原因。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)和美國(guó)心肺血液研究所關(guān)于他汀類藥安全性的建議和他汀類藥安全性報(bào)告都明確提出了肌病易感性因素。下列因素增加肌病和橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性:①患者(尤其是＞80歲的高齡女患者)、低體質(zhì)量、虛弱;②腎功能損害，尤其是糖尿病腎病患者;③肝功能損害;④與細(xì)胞色素3A4(CYP3A4)抑制藥或底物聯(lián)用(如貝特類、煙酸、環(huán)孢素、吡咯抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制藥、抗抑郁藥、維拉帕米、胺碘酮、抗凝藥華法林、雙氯芬酸、部分口服降糖藥等);⑤與貝特類(吉非羅齊、非諾貝特)或煙酸聯(lián)用;⑥大量飲用西柚汁或酗酒患者，可使他汀類藥物在體內(nèi)的代謝受抑制，血漿藥物濃度升高，增加產(chǎn)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性;⑦因他汀類藥物可與P-糖蛋白結(jié)合，因此P-糖蛋白抑制藥可能會(huì)和他汀類藥物競(jìng)爭(zhēng)載體蛋白質(zhì)，從而影響到他汀類藥物和合用藥物的濃度和安全性。如地高辛就是P-糖蛋白的底物，地高辛和阿托伐他汀合用時(shí)，會(huì)因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)抑制作用，使得地高辛和阿托伐他汀的濃度均升高，易導(dǎo)致不良反應(yīng)［9］;⑧外科手術(shù)和并發(fā)其他疾病，如并發(fā)嚴(yán)重感染、休克、甲狀腺功能減退者、基線肌酸激酶大于正常上限3倍者等可增加某些他汀性肌病的易感性;⑨患者是否有使用他汀類藥出現(xiàn)肌痛史、是否有肌病家族史等。

他汀類藥物所致的橫紋肌溶解癥發(fā)生機(jī)制可能是由于:①他汀類藥物在抑制羥甲戊-酰輔酶A還原酶的同時(shí)，還抑制了其他物質(zhì)如法尼醇和甲羥戊酸的合成，由于甲羥戊酸鹽缺乏，因而細(xì)胞合成輔酶Q10發(fā)生障礙，能量產(chǎn)生受抑制，引起細(xì)胞內(nèi)鈣過(guò)載，導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭最終細(xì)胞死亡［10］。②他汀類與細(xì)胞色素P450肝酶系統(tǒng)的交互作用可能與肌病有關(guān)，他汀類藥物通過(guò)細(xì)胞色素P450的同工酶3A4所代謝，一些在治療劑量對(duì)此代謝途徑有明顯抑制的藥物能增高他汀類藥物的血藥水平，增加肌膚的發(fā)生率;如服用辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及辛伐他汀與利托那韋合用、阿托伐他汀與地爾硫?合用均有引起肌病或橫紋肌溶解癥病例報(bào)道［11-12］。當(dāng)他汀類與其他也由該細(xì)胞色素同工酶代謝的藥物合用可增加毒性。③他汀類藥物減少法尼醇及異戊二烯合成，而法尼醇及異戊二烯是合成某些蛋白質(zhì)的必須物質(zhì)。④他汀類藥物使膽固醇的合成減少導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性及不穩(wěn)定性增加。

中國(guó)專家組在建議中指出，他汀類藥物長(zhǎng)期的治療過(guò)程中，應(yīng)針對(duì)肌肉損害進(jìn)行臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)。在用藥過(guò)程中應(yīng)定期詢問(wèn)患者有無(wú)肌痛、乏力等癥狀，監(jiān)測(cè)血肌酸激酶水平，如持續(xù)異常升高且不能用其他原因解釋時(shí)，應(yīng)減量或停藥觀察。

3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的腦血栓形成是他汀類藥的適應(yīng)證。他汀類藥可顯著減少缺血性腦卒中的發(fā)生率，而出血性腦卒中發(fā)生率尚有爭(zhēng)議。出血性卒中隨著膽固醇降低而有增加的趨勢(shì)。2006年8月公布的強(qiáng)化降低膽固醇水平預(yù)防卒中研究是全球第1項(xiàng)針對(duì)卒中后患者應(yīng)用他汀類藥治療預(yù)防卒中再發(fā)的里程碑式研究，結(jié)果提示在降低心腦血管事件的同時(shí)，他汀類藥物干預(yù)組出血性卒中的發(fā)生率略有增加，該研究中出血性卒中雖有所增加，但兩組出血性卒中導(dǎo)致的死亡數(shù)沒(méi)有增加，且試驗(yàn)中出血性卒中的發(fā)生率極低(2.3%，對(duì)照組1.4%)，人群中無(wú)論心臟事件還是缺血性卒中事件的發(fā)生都明顯減少，人群總體獲益明顯［13］。他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的中國(guó)專家組建議(2007年制定)中也特別指出臨床醫(yī)生在開(kāi)展他汀降脂治療的同時(shí)不必過(guò)分擔(dān)心腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群的降脂治療，他汀類藥物的使用要慎重，應(yīng)在嚴(yán)格控制腦出血相關(guān)危險(xiǎn)因素，并在密切監(jiān)測(cè)的情況下，謹(jǐn)慎使用。

他汀類藥物所致的另一神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為記憶喪失，VAGSTAF等［14］報(bào)道在60例與他汀類相關(guān)的記憶喪失的病例中，由辛伐他汀所致者36例，阿托伐他汀23例，帕伐他汀1例，約50%患者記憶喪失發(fā)生在用藥后的2個(gè)月內(nèi)。在隨訪應(yīng)用辛伐他汀的25例患者中14例(56%)停藥后記憶改善;4例第2次用藥再次發(fā)生記憶喪失。

MONIKA等［15］報(bào)道他汀類藥物可致精神抑郁，4例女性高脂血癥患者，服用普伐他汀12周時(shí)出現(xiàn)精神抑郁癥狀，其中1例精神抑郁癥狀嚴(yán)重，產(chǎn)生自殺念頭停用普伐他汀2周后癥狀改善。

AHMAD等［16］報(bào)道洛伐他汀所致周圍神經(jīng)炎1例，服用洛伐他汀后，患者出現(xiàn)情緒不穩(wěn)、四肢無(wú)力并伴有感覺(jué)異常和麻木，四肢出現(xiàn)麻刺感，診斷為周圍神經(jīng)炎。停藥6周后患者恢復(fù)，繼續(xù)用藥，上述不良反應(yīng)重現(xiàn)。多篇報(bào)道可見(jiàn)服用他汀類藥可出現(xiàn)感覺(jué)異常，多發(fā)生在面部、頭皮、舌頭和四肢，表現(xiàn)為麻木感、灼燒感、皮膚過(guò)敏或疼痛，出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間各不相同，從用藥當(dāng)天到治療1 a。

其他神經(jīng)系統(tǒng)方面的癥狀還有味覺(jué)改變、眼外展運(yùn)動(dòng)受損、震顫、眩暈、頭暈、焦慮、失眠、抑郁等。

4 其他不良反應(yīng)

季亢挺等［17］報(bào)道1例患者服用小劑量阿托伐他汀(立普妥)、辛伐他汀(舒降之)后出現(xiàn)骨骼、關(guān)節(jié)疼痛，停藥后均很快緩解，癥狀與用藥相關(guān)，提示骨關(guān)節(jié)痛是他汀類藥物的一個(gè)罕見(jiàn)不良反應(yīng)，關(guān)節(jié)痛機(jī)制不明，推測(cè)可能與藥物成分引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。張美祥［18］報(bào)道服用阿托伐他汀致肘膝關(guān)節(jié)痛、紅腫1例。

有報(bào)道他汀藥物可引起陽(yáng)萎，但換藥后可恢復(fù)［19-20］。齊文健等［21］報(bào)道血脂異常的37歲男患者，給予辛伐他汀20 mg·d-1口服，于用藥2周出現(xiàn)性欲減退，繼續(xù)用藥出現(xiàn)陰莖勃起障礙。于用藥6周后，復(fù)查血脂時(shí)始訴性功能障礙，停藥10 d后，性功能逐漸恢復(fù)。英國(guó)威爾士醫(yī)學(xué)院研究人員報(bào)道，羥甲戊-酰輔酶A還原酶抑制藥可能引起陽(yáng)痿，他們查閱美國(guó)國(guó)會(huì)圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)和Medline發(fā)現(xiàn)57例陽(yáng)痿病例與使用他汀類藥物有關(guān)，另外有163例其他病例報(bào)道。英國(guó)醫(yī)藥安全委員會(huì)指出有77例報(bào)道陽(yáng)痿的病例與辛伐他汀有關(guān)，其中44例換藥后恢復(fù)。

他汀類藥物還可致脫發(fā)，女性多見(jiàn)，出現(xiàn)時(shí)間多為3 d至15個(gè)月。辛伐他汀在澳大利亞上市以來(lái)，不良反應(yīng)顧問(wèn)委員會(huì)(ADRAC)共收到16例與辛伐他汀有關(guān)的脫發(fā)報(bào)道，女性占13例，大部分患者為全禿或頭發(fā)稀少，其中有2例為斑禿，1例類似簇狀脫發(fā)［22］。

石大偉等［23］報(bào)道氟伐他汀致全身水腫1例?；颊咭蚍ニ♀c后第2天就發(fā)現(xiàn)顏面部略有水腫，第4天顏面部已大面積水腫，尤以眼瞼和口唇為著，同時(shí)出現(xiàn)軀干、下肢等多處水腫，實(shí)屬罕見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)。彭程等［24］報(bào)道1例患者服用氟伐他汀膠囊約20 d后出現(xiàn)面部、雙腿、雙臂、胸腹部肌肉觸摸后疼痛，尤以面部為甚，同時(shí)全身皮膚呈灰黑色，尤以各關(guān)節(jié)及頸部顏色最深。

GONZALEZ-PONTE等［25］報(bào)道1例43歲男性患者因高膽固醇血癥，第2次服用辛伐他汀后即出現(xiàn)面部、胸部、肢端有彌漫性淤斑，血小板數(shù)較少，考慮為血栓性血小板減少性紫癜，此不良反應(yīng)罕見(jiàn)。故他汀類藥物與雙香豆素類抗凝藥物合用時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗凝藥劑量。

一項(xiàng)臨床研究報(bào)道，有431例服用他汀類藥物的患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中34例在5～15個(gè)月后有晶狀體混濁出現(xiàn)［26］。其他不良反應(yīng)還可見(jiàn)視覺(jué)障礙、狼瘡樣綜合征、急性胰腺炎、胸膜炎、不寧腿綜合征、錐體外系反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫等。

5 結(jié)束語(yǔ)

他汀類藥物現(xiàn)已作為治療血脂異常、減少心血管病事件、降低冠心病死亡率和總死亡率的首選藥物。大型臨床試驗(yàn)研究證明，他汀類藥物在大量人群中應(yīng)用的安全性和耐受性較好，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。鄢琳等［27］報(bào)道5種他汀類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率為西立伐他汀＞阿托伐他?。拘练ニ。酒辗ニ。痉ニ?。他汀類藥物雖然安全性較好，但在實(shí)際應(yīng)用中劑量不宜過(guò)大，可從較低劑量開(kāi)始。應(yīng)定期詢問(wèn)患者是否有肌痛、無(wú)力等癥狀，定期監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶與肌酸激酶。不應(yīng)與貝特類(如吉非貝齊)、煙酸、CYP3A4抑制藥、香豆素類抗凝藥等合用，與其他藥物聯(lián)合使用也應(yīng)特別慎重。

他汀類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生原因理論上可分為兩類:一類是由羥甲基戊二酸的代謝產(chǎn)物所致，另一類有本類藥物直接毒性作用所引起。

他汀類藥物的禁忌證:孕婦、哺乳期婦女及計(jì)劃妊娠的婦女、膽汁淤積、活動(dòng)性肝病、肝臟和腎功能明顯受損者、嚴(yán)重酗酒伴他汀類血漿濃度升高者、急重癥感染、低血壓、大手術(shù)、外傷、嚴(yán)重代謝和內(nèi)分泌疾患、電解質(zhì)紊亂及未控制的癲患者應(yīng)禁用所有種類的他汀類藥物。此外，有他汀類藥物變態(tài)反應(yīng)史或肌病的患者也屬禁忌［28］。

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