徐 平，李 路，方烈奎，韓 兵，喬 潔，游 甦，楊江根

男性假兩性畸形的病因多種多樣，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 (CAH)就是其病因之一，而17α－羥化酶缺陷癥 (17α－OHD)又是CAH中罕見的類型，僅占CAH的1%左右［1］。其發(fā)病機(jī)制為編碼17α－羥化酶/17，20裂解酶 (P450c17)的CYP17基因發(fā)生突變，使腎上腺糖皮質(zhì)激素及性激素合成受阻，促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)反饋性分泌增加。臨床表現(xiàn)為高血壓、低血鉀，男性出現(xiàn)假兩性畸形。其中隱睪患者需外科手術(shù)治療，但基礎(chǔ)治療需長期使用糖皮質(zhì)激素。本研究通過分析1例17α－OHD男性患者的臨床資料，以期提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，社會性別女、生理性別男，24歲。主因“高血壓6年、低血鉀2年”于2008－08－02就診于我院。患者于6年前發(fā)現(xiàn)血壓升高，2年前發(fā)現(xiàn)低血鉀，一直按高血壓治療無效。青春期無乳房發(fā)育、無月經(jīng)來潮，心理性別為女性。未婚未育，否認(rèn)性生活史。父母為近親婚配 (姨表兄妹)，否認(rèn)家族遺傳病史及類似疾病史，有1姐，已婚已育。體格檢查:血壓150/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高157 cm，體質(zhì)量44 kg，體質(zhì)指數(shù) (BMI)17.85 kg/m2。皮膚色白、較細(xì)嫩，無喉結(jié)，雙側(cè)乳房發(fā)育TannerⅡ期，心、肺、腹部檢查無異常，四肢無畸形，肌力、肌張力正常，病理征陰性;外生殖器檢查:呈女性幼稚型，尿道口正常，可見陰道口，無陰蒂，小陰唇發(fā)育不良 (見圖1);基因檢查示:G帶染色體核型(46，XY+)，Y染色體偏大，睪丸決定因子 (+);腹部、盆腔B超檢查未見子宮及雙側(cè)附件，可見盲端陰道回聲，長約2.3 cm，雙側(cè)腹股溝區(qū)見未下降睪丸;CT增強(qiáng)掃描顯示:雙側(cè)腎上腺外側(cè)枝增粗;骨齡 (中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)CHN法)13.9歲，第2～4腰椎、左股骨上端骨密度低于該年齡預(yù)期范圍。

實驗室檢查:測定24 h尿游離皮質(zhì)醇 (24 h U－Cort)、ACTH、睪酮 (T)、雌二醇 (E2)、孕酮 (PG)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素 (LH)、醛固酮 (ALD)、腎素活性(PRA)。發(fā)現(xiàn)患者存在低血鉀、高尿鉀;24 h U－Cort、T、E2及PRA降低，ACTH、FSH、LH、PG及ALD升高 (見表1)。

分子生物學(xué)檢測:抽取患者及其母親、姐姐外周抗凝血5 ml，酚－氯仿－異戊醇法抽提白細(xì)胞基因組DNA。PCR擴(kuò)增CYP17A1(GenBank:NM_000102)基因全部8個外顯子，采用Primer express設(shè)計引物。檢測到患者在CYP17第6號外顯子329位密碼子TAC同時發(fā)生兩種突變:一是T突變?yōu)锳;一是C缺失，產(chǎn)生移碼突變，即329位密碼子TAC變成AA，PCR直接測序和克隆測序均為純合子突變;其母親為雜合突變;其姐姐為正?；蛐?(見圖2)。

治療:起始給予地塞米松0.75 mg/d，服藥1周后血壓、血鉀、ACTH正常。轉(zhuǎn)泌尿外科行腹腔鏡下雙側(cè)隱睪切除術(shù)，病理證實為發(fā)育不良的睪丸組織。術(shù)后繼續(xù)給予地塞米松治療，并給予尼爾雌醇治療，2 mg/次，1次/2周，以促進(jìn)女性第二性征發(fā)育。

隨訪:患者已于內(nèi)分泌科門診隨訪2年，目前口服地塞米松0.125～0.375 mg/隔天交替，監(jiān)測血壓、血鉀、ACTH均正常;尼爾雌醇治療乳房發(fā)育不明顯，后結(jié)合雌激素0.625 mg/d治療，雙側(cè)乳房發(fā)育到TannerⅢ期。擬擇期行陰道成形術(shù)，患者對治療效果滿意。

圖1 患者呈女性外觀且性幼稚Figure1 The female appearance and infantile genital of the patient

圖2 CYP17A1基因第6號外顯子克隆測序Figure2 Sub－clone sequencing for exon 6 of CYP17A1 gene

表1 患者的實驗室檢查結(jié)果Table1 Laboratory results

2 討論

CAH是一種能引起男性假兩性畸形的疾病，而17α－OHD又是CAH中一種罕見的類型。CAH是一組由編碼皮質(zhì)激素合成的關(guān)鍵酶基因突變導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)甾體類激素合成障礙所致的疾病，其中最常見的是21－羥化酶缺乏癥，約占90%，其次是11β－羥化酶缺乏癥，約占5%，而17α－OHD則較少見，目前國內(nèi)僅報道40余例。17α－OHD系由編碼P450c17的CYP17基因突變引起，為常染色體隱性遺傳疾病。P450c17有兩種酶活性，即17α－羥化酶活性和17，20－裂鏈酶活性，在腎上腺和性腺中均參與甾體類激素的生物合成。此酶缺陷可致:(1)性激素合成減少，垂體FSH、LH分泌反饋性增加。在男性 (46，XY)，胚胎期因缺乏T，睪丸發(fā)育停留在早期階段，且不能形成陰莖及陰囊，外生殖器呈女性化表現(xiàn);在女性(46，XY)，表現(xiàn)為無第二性征發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)。同時，因體內(nèi)缺乏雌、雄激素，骨骺閉合延遲，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松［2］。(2)Cort合成減少，垂體ACTH分泌反饋性增加，促使腎上腺增生。因鹽皮質(zhì)激素合成無障礙，ACTH的明顯升高產(chǎn)生大量去氧皮質(zhì)酮 (DOC)，引起水鈉潴留、高血壓、低血鉀。對于確診為男性假兩性畸形的患者，一般選擇女性社會性別，切除發(fā)育不良的睪丸，給予女性激素替代治療。而病因是17α－OHD的患者，除手術(shù)之外，主要的治療為補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，目的是抑制ACTH分泌及雙側(cè)腎上腺增生，進(jìn)而抑制鹽皮質(zhì)激素分泌，最終糾正高血壓及低血鉀。切除發(fā)育不良的睪丸應(yīng)在補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、糾正高血壓及低血鉀后進(jìn)行，以確保手術(shù)的安全。一般使用地塞米松，因其無保鈉排鉀作用，可更好地達(dá)到治療目的。初始劑量為0.750～1.500 mg/d，維持劑量為0.125～0.375 mg/d，根據(jù)患者的體質(zhì)量、血壓、血鉀進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。同時，密切隨訪，避免出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的副作用。國內(nèi)曾有報道患者因未定期就診而出現(xiàn)庫欣綜合征 (Cushing syndrome)伴繼發(fā)性糖尿病、皮膚真菌感染的情況［3］。

經(jīng)本例患者同意，選擇女性社會性別?？紤]患者為青春期后，補(bǔ)充雌激素以促進(jìn)女性第二性征的發(fā)育，同時改善骨質(zhì)疏松。在補(bǔ)充雌激素的同時，根據(jù)該患者性心理需求，建議擇期行陰道成形術(shù)，提高生活質(zhì)量，但無生育能力。國內(nèi)有人統(tǒng)計了9例17α－OHD患者的臨床資料，有2例以腹股溝腫物就診，即部分患者因發(fā)現(xiàn)隱睪而首診于外科［4］。外科單純手術(shù)切除發(fā)育不良的睪丸并不能糾正高血壓、低血鉀。

提示:對存在男性假兩性畸形同時伴有高血壓、低血鉀的患者，需考慮到17α－OHD的可能，應(yīng)做腎上腺皮質(zhì)相關(guān)激素 (如血ACTH、Cort、PRA、ALD等)的測定。治療應(yīng)采用內(nèi)外科聯(lián)合治療，且應(yīng)在內(nèi)分泌科長期隨診，給予長期乃至終生的糖皮質(zhì)激素治療。

1 吳朝明，陳健，趙宇.17α－羥化酶/17.20裂解酶缺陷癥一例［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21(5):485－486.

2 楊明輝，吳新寶，李庭，等.17α－羥化酶缺陷癥臨床及分子遺傳學(xué)研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(41):2900－2904.

3 陶紅，陸召麟，張波，等.17α－羥化酶/17.20裂解酶缺陷癥的臨床特點及長期隨診資料分析［J］.中華內(nèi)科雜志，2005，44(6):442－445.

4 張耀，陸菊明，竇京濤，等.17α－羥化酶缺陷癥的九例臨床分析［J］.臨床內(nèi)科雜志，2008，25(6):377－379.