蔣紅櫻，李志鵬，連希艷

（昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，昆明 650021）

腹膜透析患者腹膜超濾衰竭的新靶點(diǎn)：腹膜血管的生成

蔣紅櫻，李志鵬，連希艷

（昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，昆明 650021）

目的：綜述腹膜透析患者腹膜超濾衰竭的主要原因。方法：通過查閱文獻(xiàn)，從目前對腹膜超濾衰竭的發(fā)生，腹膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，綜述腹膜血管生成特征的研究進(jìn)展。結(jié)果：多種原因可促進(jìn)腹膜血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)、促進(jìn)腹膜新生血管的增生，從而增加腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)的有效濾過面積，減少超濾量，腹膜新生血管的生成是患者腹膜超濾衰竭的主要原因。結(jié)論：引起腹膜超濾衰竭發(fā)生的諸多原因及機(jī)制中，腹膜組織新生血管形成占主導(dǎo)地位，是腹膜超濾衰竭病因?qū)W的研究熱點(diǎn)，多種方法可能可以干預(yù)新生血管的形成。

腹膜透析；超濾衰竭；血管內(nèi)皮生長因子

腹膜透析為終末期腎臟病患者一體化治療的重要一環(huán)，它為尿毒癥患者的長期生存提供了可能。我國約有數(shù)萬人依賴腹膜透析而生存，每年以10%的速度增長。然而隨著透析時間的延長，患者的退出率逐漸增加，其中最主要的原因是超濾衰竭（ultra-filtration failure，UFF）。腹膜超濾衰竭是長期腹膜透析患者面臨的嚴(yán)峻問題，患者可因容量超負(fù)荷而增加死亡率和技術(shù)失敗率。腹膜超濾衰竭是指由于各種原因包括腹膜本身高轉(zhuǎn)運(yùn)和（或）反復(fù)嚴(yán)重腹膜炎、生物不相容性透析液等造成的腹膜纖維化，導(dǎo)致腹膜無法清除水分和（或）毒素。國際腹膜透析協(xié)會對UFF的定義是4.25%葡萄糖透析液留腹4 h后超濾量小于400 mL〔1〕。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明：透齡大于6年的患者，腹膜超濾衰竭發(fā)生率高達(dá)36%〔2〕。動物實驗表明：尿毒癥腹膜透析時腹膜血管增生明顯，腹膜血管化程度與超濾量負(fù)相關(guān)，抑制血管生成后腹膜超濾量明顯增加〔3〕。人腹膜活檢病理研究也證實腹膜功能衰竭患者的腹膜血管化密度較對照組顯著提高。由此可見，腹膜血管新生是引起腹膜超濾衰竭的重要原因〔4〕。所以對腹膜血管生成改變的認(rèn)識，對預(yù)防治療腹膜功能衰竭，長期進(jìn)行腹膜透析患者的生存率和生活質(zhì)量具有重要的意義。

1 腹膜結(jié)構(gòu)和功能改變的因素

UFF的發(fā)生與腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性密切相關(guān)，腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)分為低轉(zhuǎn)運(yùn)、高平均轉(zhuǎn)運(yùn)和高轉(zhuǎn)運(yùn)。其中高轉(zhuǎn)運(yùn)表現(xiàn)為物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)面積系數(shù)（MTAC）增大，超濾減少，是UFF的主要原因。高轉(zhuǎn)運(yùn)可分為先天性和獲得性高轉(zhuǎn)運(yùn)，約10%的患者在開始透析時就是高轉(zhuǎn)運(yùn)（先天性高轉(zhuǎn)運(yùn)），大部分患者為獲得性高轉(zhuǎn)運(yùn)，它與腹膜長期持續(xù)接觸非生物相容性的透析液（高糖、高滲透壓、乳酸鹽、低pH等）以及反復(fù)腹膜炎引起腹膜結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)〔5〕。目前認(rèn)為下列因素可導(dǎo)致腹膜結(jié)構(gòu)和功能的改變。

1.1 腹膜新生血管生成增多 長期透析所致的超濾功能受損，主要表現(xiàn)為小分子溶質(zhì)的高轉(zhuǎn)運(yùn)，腹膜透析時小分子溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴于可用血管面積，腹膜本身面積是有限的，因此，高轉(zhuǎn)運(yùn)時中小分子溶質(zhì)如葡萄糖被迅速吸收，腹腔滲透壓梯度迅速消失，進(jìn)而導(dǎo)致超濾減少。腹膜只能通過增加毛細(xì)血管數(shù)目或形成新生血管來增加小分子溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，在隨著透齡延長，腹膜血管化程度不斷加劇，使得腹膜通透性增加，消除液體的能力逐漸下降，最終導(dǎo)致UFF〔6〕。

1.2 水通道蛋白失去功能 腹膜動力學(xué)研究認(rèn)為：腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)依據(jù)“三孔”動力學(xué)模型〔7〕，腹膜毛細(xì)血管壁中，主要有三種大小不同的孔道供物質(zhì)通過，分別是超微孔道（ultra-small pore）、小孔道（small pore）、大孔道（large pore），不同的溶質(zhì)和水的轉(zhuǎn)運(yùn)通過不同的孔徑進(jìn)行。對水來說，在采用小分子溶質(zhì)如葡萄糖做滲透劑時，超濾的主要途徑是超微孔道和小孔道，超濾的主要動力是腹膜兩側(cè)的晶體滲透壓差。超微孔道的本質(zhì)是水通道蛋白（aquaporin-1），分子量為25 kD，孔徑約為2～4，僅供水分子通過而完全截留溶質(zhì)分子。經(jīng)其轉(zhuǎn)運(yùn)的水占腹膜超濾量的50%左右，腹膜硬化時此水通道蛋白功能障礙，而影響水的濾過。

1.3 間質(zhì)淋巴系統(tǒng)回吸收增多 腹膜組織的腹膜孔是腹膜下淋巴管在腹膜面上的開口，腹膜孔借助腹膜下小管與淋巴陷窩相連通，使腹膜腔與淋巴管系相溝通，腹膜內(nèi)溶質(zhì)轉(zhuǎn)歸的途徑由腹膜孔到腹膜下淋巴管。腹膜透析時，刺激一氧化氮（NO）增加〔8〕。腹透液經(jīng)淋巴孔重吸收，NO有調(diào)控腹膜淋巴孔，促淋巴孔對腹透液重吸收，使超濾降低。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的誘導(dǎo)型NO使淋巴孔舒張，也是失超濾的原因。另外長期腹膜透析損傷腹膜間皮，導(dǎo)致硬化性腹膜炎，增加腹透液的淋巴吸收，也可引起腹膜超濾受損。

2 導(dǎo)致尿毒癥腹膜透析患者腹膜血管生成的原因

2.1 尿毒癥 尿毒癥本身可引起腹膜血管增生和血管滲透性增加。尿毒癥患者存在高氧化應(yīng)激和腎臟對終末糖基化產(chǎn)物（AGEs）清除率下降，導(dǎo)致血循環(huán)中AGEs濃度增加，AGEs可以通過血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF），增加微小靜脈通透性、血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖、誘導(dǎo)血管生成、維持血管和細(xì)胞及趨化單核細(xì)胞等作用，使腹膜血管增生和血管滲透性增加〔9〕。此外，終末期腎衰竭本身也是一種炎癥狀態(tài)，炎癥同樣可以引起血管增生。

2.2 生物不相容性透析液 葡萄糖是腹透液中常用的滲透性物質(zhì)，有無毒、安全的優(yōu)點(diǎn)。如患者有較嚴(yán)重的水鈉潴留，則需要增加腹透液的葡萄糖濃度，增加超濾。但是葡萄糖透析液可產(chǎn)生葡萄糖降解產(chǎn)物（GDPs）及活性碳族（RCOs），RCOs／AGEs能促進(jìn)腹膜間皮細(xì)胞釋放VEGF。VEGF是具有內(nèi)皮細(xì)胞特異性的，它在腹膜間皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞均有表達(dá)，是可促進(jìn)生理和病理情況下血管生成和血管滲透性增加的因子〔9-10〕。

2.3 腹膜炎 反復(fù)發(fā)生的腹膜炎可引起腹膜功能的改變。王欣等〔11〕在大鼠腹膜上過度表達(dá)了炎性因子白介素lb（IL-lb）或腫瘤壞死因子a（TNF-a），造成大鼠腹膜炎模型后發(fā)現(xiàn)，這兩種炎癥介質(zhì)都已被證實有促血管增生的特性，大鼠腹膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)上有明顯的血管生成并伴有間皮下的增厚和纖維化，腹膜血管生成明顯，而這種快速的血管生成是導(dǎo)致腹膜的溶質(zhì)滲透性顯著升高，腹膜超濾功能衰竭的重要因素。另外腹膜炎時巨噬細(xì)胞增加，一方面，單核巨噬細(xì)胞在缺血部位聚集、黏附，激活釋放各種細(xì)胞因子，促進(jìn)缺血部位血管生成的側(cè)枝血管的發(fā)育；另一方面，單核巨噬細(xì)胞表達(dá)各種酶促進(jìn)吸附于細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)的生長因子釋放，促進(jìn)血管生長。

3 腹膜血管生成的特征

大量研究表明：長期腹膜透析引起的腹膜結(jié)構(gòu)改變包括間皮下纖維化、血管數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變，血管基底膜的增殖，糖尿病樣微血管病變等改變，這些改變往往同時存在并影響著腹膜的功能。Williams等〔6〕研究了130例腹膜透析病人的腹膜結(jié)構(gòu)和功能改變，并與正常組、透析前尿毒癥組以及維持性血液透析組病人的腹膜進(jìn)行了比較。維持性腹膜透析組的腹膜血管改變包括血管密度顯著升高、血管壁明顯增厚以及血管壁玻璃樣變。所有腹膜血管的病變均與腹膜透析治療的時間成正相關(guān)。腹膜的血管生成明顯增加了腹膜血管的表面積，加快了小分子溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖的吸收，一方面提高了肌酐、尿素氮等低分子溶質(zhì)的清除，但另一方面，由于血管內(nèi)外的葡萄糖濃度梯度快速下降導(dǎo)致了超濾功能的進(jìn)行性下降以至衰竭。在腹膜超濾衰竭的腹膜透析患者中，每一單位長度腹膜的血管數(shù)也明顯增加，且與腹膜的硬化程度成正比。在長期慢性腹膜透析的大鼠模型中也觀察到〔12〕，腹膜透析時間越長，大鼠腹膜的血管生成與硬化也就越明顯，腹膜的葡萄糖吸收速率越快，從而導(dǎo)致腹膜超濾能力的顯著下降。

4 血管形成與腹膜超濾衰竭的發(fā)生

新生血管增多在腹膜超濾衰竭的發(fā)病機(jī)制中居于主導(dǎo)地位。調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞分化和新生血管調(diào)控基因的主要因子是VEGF〔9-12〕。VEGF分布很廣泛，具有多種重要的生物學(xué)功能：①增加血管通透性。VEGF是最強(qiáng)的增加血管通透性的物質(zhì)之一，血管通透性增加就增加了血液與腹透液交換的有效面積，引起腹膜的有效濾過表面積的增加，顯著提高血管通透性，引起血漿蛋白的外滲，沉積在血管外基質(zhì)中，并與內(nèi)皮細(xì)胞上高親和力受體結(jié)合促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并為新生毛細(xì)血管網(wǎng)的建立提供最佳基質(zhì)；②促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管形成功能。VEGF是一種高度特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，特異的作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，VEGF與其間質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的酪氨酸激酶受體VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3結(jié)合，刺激新的內(nèi)皮細(xì)胞分化、形成、增生并形成管腔樣結(jié)構(gòu)，進(jìn)而誘導(dǎo)血管生成。轉(zhuǎn)基因動物表明，VEGF轉(zhuǎn)入成年動物中可啟動血管新生，但是，單純的VEGF增加只是促進(jìn)漏血的、不成熟的、不穩(wěn)定的血管形成；③對血流動力學(xué)的影響。靜脈滴注VEGF可增加心率及心輸出量，降低血管外周阻力，對心肌收縮力無明顯的影響。綜上所述，VEGF的表達(dá)量隨著透析液葡萄糖增加而增加，VEGF表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致腹膜血管增生及血管通透性增加，引起腹膜對液體清除減少，直至腹膜超濾衰竭，最終可能使腹膜透析患者的死亡率和技術(shù)失敗率增加。

5 抗腹膜血管生成的治療前景

腹膜透析是一種有效的以家庭透析為主的治療方式，與血液透析相比有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，具有適應(yīng)證廣、血流動力學(xué)平穩(wěn)、費(fèi)用相對低廉、操作簡單、無需借助機(jī)器、患者回歸社會機(jī)率大等特點(diǎn)。但是，腹膜超濾衰竭的發(fā)生是許多腹膜透析患者被迫退出腹膜透析的主要原因之一。在引起腹膜超濾衰竭的諸多原因及機(jī)制中，腹膜組織新生血管形成占主導(dǎo)地位，是腹膜超濾衰竭病因?qū)W的研究熱點(diǎn)，多種研究旨在干預(yù)新生血管形成。

由于葡萄糖透析液是腹膜血管生成以及腹膜功能衰竭的重要原因，高糖晶體滲透壓梯度快速減少或是消失、跨細(xì)胞水轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損、淋巴吸收增加以及有效腹膜表面積極度減少的一個或多個因素共同作用而導(dǎo)致UFF，因此，應(yīng)盡量減少使用高滲透析液，以避免腹膜過多暴露于非生物相容性透析液中，減少腹膜透析對腹膜功能的影響。

改進(jìn)透析液的生物相容性，在透析液中降低葡萄糖濃度或改變葡萄糖滲透劑就可以有效地減輕腹膜的血管生成，改善腹膜功能。Zweers等〔13〕將4例腹膜透析病人的透析液改為含多聚糖（Icodextrin），透析液維持腹膜透析7個月后，腹透液中的VEGF明顯下降。目前，在臨床上應(yīng)用的初步實踐表明，I-codextrin透析液相對于傳統(tǒng)的葡萄糖透析液可以提高超濾量且對殘余腎功能影響較小，能夠有效地減輕腹膜的血管生成，改善腹膜功能，但對于腹膜的遠(yuǎn)期影響還有待于進(jìn)一步的研究。

目前有研究提示某些藥物可以增加超濾量，如PPAR-γ激動劑（peroxisome proliferators-activated receptor-γ）〔14〕，可能與其抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生和血管內(nèi)皮生長因子VEGF的表達(dá)，從而有效地抑制新生血管形成有關(guān)。另外還可使用血管擴(kuò)張劑（山莨菪堿，多巴胺）增加腹膜毛細(xì)血管的開放面積，增加毛細(xì)血管靜水壓，可增加有效濾過面積而提高超濾率。嚴(yán)毫等〔15〕研究證實，可溶性酪氨酸激酶2融合蛋白（sTie-2-Fc）能使尿毒癥腹膜透析大鼠腹膜血管新生減少，超濾增加，有利于保護(hù)腹膜結(jié)構(gòu)和功能，可能是防治腹膜透析后腹膜結(jié)構(gòu)和功能改變的另一靶點(diǎn)。

綜上所述，腹膜的血管生成是長期腹膜透析中腹膜結(jié)構(gòu)改變的一個重要表現(xiàn)，腹膜的血管生成密切影響著腹膜的功能。其病因?qū)W、調(diào)控機(jī)制以及治療方法都在進(jìn)一步的深入研究中，可以預(yù)計，這方面的研究成果將為解決腹膜功能衰竭的問題開辟一條嶄新的途徑。

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A New Target of Peritoneal Ultrafiltration Failure in Peritoneal Dialysis Patients:Peritoneal Angiogenesis

JIANGHongying，LI Zhipeng，LIANGXiyan
（The Second Affiliated Hospital ofKunmingMedcine College，Kunming650021，China）

Objective:To analyze the major causes and tactics of ultrafiltration failure in long peritoneal dialysis patients.Methods: Through a large number ofdocuments，we reviewed the characteristics ofperitoneal angiogenesis research progress from the current points ofincidence ofperitoneal ultrafiltration failure，and the change ofperitoneal structure and function.Results:Various causes can stimulate the expression of VEGF in peritoneal membrane tissue，and promote the proliferation of newvascular，which result in increased effective peritoneal surface area of peritoneal membrane and reducd ultrafiltration.Peritoneal angiogenesis was the main reason of peritoneal ultrafiltration failure.Conclusion:Peritoneal angiogenesis was the major reason ofperitoneal ultrafiltration failure，which was also the research focus.There were a varietyofmethods tointerfere the formation ofnewblood vessels.

peritoneal dialysis；ultrafiltration failure；VEGF

R459.5［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B［文章編號］1672-2345（2011）06-0064-04

2011-02-17

蔣紅櫻，副主任醫(yī)師，主要從事腎內(nèi)科研究.

（責(zé)任編輯 張 煥）