石 軍

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院，廣東 廣州 520000)

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤是一種比較少見腫瘤，屬于胚胎性腫瘤，常見于兒童和青少年，占兒童惡性腫瘤的3%左右[1]，其組織學(xué)特點(diǎn)以及治療策略和顱外生殖細(xì)胞腫瘤相似，對(duì)放療敏感，早期診斷治療預(yù)后好，5年生存率可達(dá)85%～100%[2-3]。生殖細(xì)胞來(lái)源的腫瘤包括生殖細(xì)胞瘤、畸胎瘤(包括成熟性、未成熟性和畸胎瘤惡性變)、卵黃囊瘤(又名內(nèi)胚竇瘤)、絨毛膜上皮癌(簡(jiǎn)稱絨毛膜癌)、胚胎性癌、混合性生殖細(xì)胞瘤[4]，混合性生殖細(xì)胞瘤是由其他組織學(xué)成分混合而成，如畸胎瘤或絨癌等。除生殖細(xì)胞瘤以外的腫瘤總稱為非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤，生殖細(xì)胞瘤占顱內(nèi)原發(fā)生殖細(xì)胞瘤50%～70%[5]。顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤來(lái)源于胚胎中軸線的原始休眠細(xì)胞，常見于蝶鞍區(qū)和松果體，下丘腦、橋小腦腳、腳間池、小腦蚓部較少見，中腦和延髓的發(fā)生率極低[6-7]。其臨床表現(xiàn)因腫瘤的大小和部位而異，常見癥狀為內(nèi)分泌和視力視野的改變以及顱內(nèi)壓增高。

1 發(fā)病概況

顱內(nèi)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)病率地域差異明顯。在西方國(guó)家占兒童顱內(nèi)腫瘤的0.4%～3.4%[8]，在亞洲占全部?jī)和B內(nèi)腫瘤的11%[9]。顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤在兒童及青少年中多見，20歲之前發(fā)病者約占90%，其發(fā)病高峰為10～12歲，較非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)病高峰晚。松果體和鞍上區(qū)發(fā)生比例約為2：1，男性病人70%見于松果體區(qū)，女性病人75%見于鞍上區(qū)，同時(shí)發(fā)生于松果體和鞍上區(qū)者占5%～10%，且大多是生殖細(xì)胞瘤。生殖細(xì)胞瘤也可見于腦室、基底節(jié)、大腦半球、丘腦和延髓。非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤和生殖細(xì)胞瘤的發(fā)病率在男女之中的比例分別為3：1和1.8：1[10]。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn) 顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的好發(fā)于松果體區(qū)是，其次為鞍區(qū)、丘腦基底節(jié)區(qū)，發(fā)生于脊髓、第四腦室等者極少。發(fā)生于松果體區(qū)的多為男性，鞍區(qū)多為女性，發(fā)生于丘腦及基底節(jié)區(qū)者幾乎全為男性。其臨床表現(xiàn)因腫瘤的發(fā)生部位而異：(1)發(fā)生于松果體區(qū)的腫瘤可向下生長(zhǎng)，使導(dǎo)水管受壓迫或阻塞其開口，腦脊液循環(huán)通路受阻造成腦積水而致顱內(nèi)壓增高，臨床表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、視乳頭水腫、意識(shí)障礙、呼吸障礙、癲癇樣發(fā)作，甚至出現(xiàn)高顱壓危象；擴(kuò)張的三腦室前部可影響下視丘，導(dǎo)致少數(shù)患者還可以出現(xiàn)多飲多尿和發(fā)育遲緩。若腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)導(dǎo)致四疊體受壓迫，可出現(xiàn)雙眼上視功能障礙。當(dāng)顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤發(fā)生于兒童時(shí)，可出現(xiàn)性早熟等。(2)發(fā)生于鞍上生殖細(xì)胞瘤可影響下視丘—垂體系統(tǒng)，臨床上以尿崩癥最為常見，腫瘤亦可壓迫視神經(jīng)、視交叉及視束，從而導(dǎo)致視力和視野障礙，兒童患者也可表現(xiàn)為發(fā)育遲緩等。(3)若腫瘤位于大腦半球和小腦半球，由于腫瘤的直接壓迫和周圍組織的水腫，多有頭痛、嘔吐和視乳頭水腫等顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為肢體偏癱、抽搐等局灶體征。當(dāng)腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)時(shí)，顱內(nèi)壓進(jìn)一步升高，在病程的后期患者也可出現(xiàn)視力下降。非生殖細(xì)胞瘤發(fā)生在相同部位，也可以表現(xiàn)為這些臨床癥狀。因此，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，用于生殖細(xì)胞瘤診斷的價(jià)值較小[11-12]。

2.2 影像學(xué)檢查 頭部常用影像學(xué)檢查為CT和MRI，且對(duì)本病的診斷有一定的幫助。松果體區(qū)和鞍區(qū)的生殖細(xì)胞瘤，在CT上常表現(xiàn)為圓形或類圓形病灶，增強(qiáng)掃描呈均勻或不均勻強(qiáng)化，鈣化少見；磁共振成像表現(xiàn)為不規(guī)則病灶，T1、T2加權(quán)像表現(xiàn)為均勻等信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶明顯強(qiáng)化。因此，如果在松果體區(qū)和鞍區(qū)有上述特征表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮生殖細(xì)胞瘤的可能性。生殖細(xì)胞瘤發(fā)生在基底節(jié)區(qū)，CT表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則病灶，可同時(shí)伴有囊變和瘤內(nèi)出血；磁共振成像T1加權(quán)表現(xiàn)為混雜低信號(hào)，T2加權(quán)表現(xiàn)為混雜高信號(hào)，病變周圍水腫不明顯，可與膠質(zhì)瘤相鑒別[13]。磁共振成像對(duì)于診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤比CT更具價(jià)值，磁共振成像對(duì)軟組織分辨率較好，對(duì)腫瘤范圍顯示清楚，且不受骨骼偽影的干擾，因此磁共振成像在診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤方面較CT具有優(yōu)勢(shì)，但其對(duì)病灶的鈣化顯示不如CT敏感，兩者結(jié)合應(yīng)用可提高診斷效果[14]。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤來(lái)源于胚胎生殖細(xì)胞，胚胎生殖細(xì)胞可分化為多種細(xì)胞，屬于多能干細(xì)胞，因而，生殖細(xì)胞腫瘤細(xì)胞成分多樣，可分泌多種物質(zhì)，如甲胎蛋白、絨毛膜促性腺激素、癌胚抗原、生長(zhǎng)激素等，主要存在于血清和腦脊液中。瘤細(xì)胞不同，則分泌的腫瘤標(biāo)志物也不盡相同，但在生殖細(xì)胞瘤中這些標(biāo)志物也可以升高，不能作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物不具有評(píng)價(jià)放化療效果的作用，僅作為進(jìn)行激素替代治療的參考。治療前后，腫瘤標(biāo)志物濃度的連續(xù)動(dòng)態(tài)變化，對(duì)檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)有一定參考價(jià)值。治療前后由轉(zhuǎn)低，再度升高常提示腫瘤復(fù)發(fā)[15]，其中以絨毛膜促性腺激素逐漸被重視[16]。

2.4 病理學(xué)特征 顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤性腺的精原細(xì)胞瘤和無(wú)性細(xì)胞瘤相同，對(duì)于其原因的解釋，胚芽移行異常學(xué)說(shuō)被多數(shù)人贊同。胚胎發(fā)育至3 cm時(shí)出現(xiàn)原始生殖細(xì)胞，經(jīng)卵黃囊經(jīng)原始系膜遷移至生殖泌尿，遷移途中殘留細(xì)胞巢成為生殖細(xì)胞腫瘤的細(xì)胞來(lái)源[17-18]。殘留的原始生殖細(xì)胞具有多向分化潛能，是多能分化細(xì)胞。原始生殖細(xì)胞向上皮方向分化時(shí)則形成胚胎性癌，向卵黃囊方向分化則形成內(nèi)胚竇瘤或黃囊瘤，向絨毛膜細(xì)胞分化可形成絨毛膜癌，向多個(gè)胚層方向分化則形成畸胎瘤，未分化的原始生殖細(xì)胞增殖則形成成生殖細(xì)胞瘤[19]。但Sano等[20]認(rèn)為生殖細(xì)胞腫瘤不是由單一的原始生殖細(xì)胞構(gòu)成，而是由原始生殖細(xì)胞的不同分化階段的細(xì)胞組成，由較早分化階段的細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤惡性度較高，由較晚分化階段的細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤惡性度較低。顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤最常用的分類是WHO分類，其分類的基礎(chǔ)是組織學(xué)特點(diǎn)和腫瘤細(xì)胞分泌腫瘤標(biāo)志物的不同，其中以甲胎蛋白和絨毛膜促性腺激素最為常用，胎盤堿性磷酸酶和c-Kit基因?qū)?lái)有望運(yùn)用于臨床，血清和腦脊液中均可檢測(cè)出來(lái)這些腫瘤標(biāo)志物，腦脊液檢測(cè)比血清更為靈敏可靠[21]。近年，新的分類系統(tǒng)在歐洲的一些研究中常被采用，此分類系統(tǒng)將顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤分為分泌和非分泌兩型，腦脊液檢測(cè)分泌型顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的血清甲胎蛋白(AFP)≥10 ns/ml和(或)大絨毛膜促性腺激素(β-HCG)＞50 IU/L，腦脊液和血清腫瘤標(biāo)志物的升高不一定同步，可表現(xiàn)為腦脊液腫瘤標(biāo)志物升高而血清水平不升高[22]。立體定向活檢確診生殖細(xì)胞瘤的有效方法，屬于微創(chuàng)檢查，其副損傷比通常開顱手術(shù)活檢要小得多，確診率在80%～90%之間，但有出血和神經(jīng)損傷的危險(xiǎn)，特別是在中腦、丘腦等重要部位。中腦和丘腦受侵犯，多發(fā)性腫瘤，高?；颊撸荒苓M(jìn)行常規(guī)手術(shù)者為立體定向活檢的適應(yīng)證。另外，生殖細(xì)胞瘤腫瘤細(xì)胞容易脫落，常沿蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)行播散，因此腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)診斷有重要意義[23]。腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查具有簡(jiǎn)單易行、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，常作為顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的常規(guī)檢查。但脫落細(xì)胞數(shù)量少，檢出困難，需多次取腦脊液進(jìn)行檢查。標(biāo)本通過離心濃縮、迅速送檢，對(duì)提高檢出率有一定作用。

2.5 診斷性放療 對(duì)高度懷疑生殖細(xì)胞瘤的患者，可進(jìn)行小劑量分次照射?？偵渚€量達(dá)20 Gy時(shí)復(fù)查CT，若病灶縮小為原病灶的1/2以上則可確診，但其具有一定的適應(yīng)證：臨床及影像學(xué)高度懷疑支持生殖細(xì)胞瘤；顱內(nèi)高壓癥狀不明顯；腫瘤標(biāo)記物檢查排除絨毛膜癌、胚胎癌、卵黃囊瘤。

3 治療

3.1 手術(shù)治療 生殖細(xì)胞瘤常見與重要組織結(jié)構(gòu)比鄰、位置深、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、致殘率和死亡率較高，又由于生殖細(xì)胞瘤對(duì)放化療較為敏感，因此臨床上多傾向于采取非手術(shù)治療。對(duì)于有手術(shù)指征的患者，為降低顱內(nèi)壓，為放化療做準(zhǔn)備，以往多采用間接手術(shù)。顯微神經(jīng)外科的發(fā)展應(yīng)用，使直接手術(shù)致殘率和致死率明顯下降，直接手術(shù)逐漸被廣泛接受。手術(shù)治療具有可減輕腫瘤負(fù)荷、緩解顱內(nèi)高壓癥狀，打通腦脊液循環(huán)等特點(diǎn)。

3.2 放射治療 生殖細(xì)胞瘤對(duì)放療敏感，單純運(yùn)用放療，其5年生存率大于90%，國(guó)內(nèi)放療總劑量為50～60 Gy，多為先對(duì)病變局部放療20 Gy，再對(duì)全腦和脊髓進(jìn)行放療，5年存活率為95%，多數(shù)患者可長(zhǎng)期無(wú)腫瘤生存，生存和生活質(zhì)量明顯提高[24]。生殖細(xì)胞瘤多見于兒童和青少年，以往的放療劑量可使患兒身高生長(zhǎng)、性征發(fā)育、智商發(fā)育受抑制，且可損害垂體腺、影響骨骺發(fā)育，因此被廣泛關(guān)注。Oka等[25]對(duì)采用大劑量放療的12例鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤患者進(jìn)行13年隨訪，12例患者無(wú)死亡，3例發(fā)生播散轉(zhuǎn)移，且多數(shù)患者智力和垂體功能有明顯受損癥狀。由此，如何獲得最佳的預(yù)后成為了研究的熱點(diǎn)。近年的多項(xiàng)研究表明，對(duì)于局限性的單純生殖細(xì)胞瘤，進(jìn)行全腦或全腦室放療，減少病變局部放療劑量，其治療效果無(wú)明顯差異，因此，全腦脊髓放療對(duì)于局限性的單純生殖細(xì)胞瘤不是必須的。Haas-Kogan等[26]報(bào)道的49例單純生殖細(xì)胞瘤患者，21例行全腦室放療及局部加量的患者，其復(fù)發(fā)率與全腦脊髓放療無(wú)明顯差異。多數(shù)作者贊同腫瘤原發(fā)部位加量可減少局部復(fù)發(fā)，并且認(rèn)為局部總劑量應(yīng)小于45 Gy，但尚無(wú)定論。目前，探討最佳放療劑量和策略的研究正在進(jìn)行中。近年來(lái)，立體定向放射外科技術(shù)尤其是γ-刀的臨床應(yīng)用，提高了顱內(nèi)腫瘤的治療效果，對(duì)周圍正常組織損傷也明顯減少，為顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤提供了新的治療手段。黃輝等[27]運(yùn)用超級(jí)伽瑪?shù)杜浜掀辗胖委燂B內(nèi)生殖細(xì)胞瘤34例，無(wú)效率為零，三年內(nèi)未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3.3 化療 由于血腦屏障的作用，化療藥物很難在顱內(nèi)達(dá)到理想的藥物濃度。最近一些研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)腫瘤可進(jìn)行化學(xué)治療：惡性腦腫瘤由于其侵蝕作用，可使其血管周圍的血腦屏障發(fā)生不同程度的破壞,化療藥物可部分進(jìn)入瘤體內(nèi)；放射線照射降低血腦屏障的作用，促進(jìn)化療藥物進(jìn)入血腦屏障；聯(lián)合應(yīng)用甘露醇等高滲劑可滲透性開放血腦屏障。生殖細(xì)胞瘤具有增值活躍并具有多分化潛能，對(duì)化療敏感，在中樞神經(jīng)的損傷方面，化療小于放療，化療在生殖細(xì)胞瘤中的作用逐漸被重視，特別是在兒童患者?；焼为?dú)應(yīng)用取得滿意療效的報(bào)道也比較多見，BEP和VBEP方案(B為博來(lái)霉素，E為鬼臼甙，P為順鉑，V為長(zhǎng)春新堿)是目前應(yīng)用較為廣泛以及療效比較確切的化療方案，但其復(fù)發(fā)率高?；熀头暖煂?duì)于復(fù)發(fā)者依然有效。化療可以延遲放療時(shí)間或取代放療，從而可以避免放療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，具有良好的運(yùn)用價(jià)值。隨著新一代化療藥物的研究不斷進(jìn)行，單獨(dú)化療的復(fù)發(fā)率將逐漸減少、效果將不斷提高[28]。

3.4 放療化療聯(lián)合 放療和化療都具有一定的局限，將二者聯(lián)合應(yīng)用，已到達(dá)取長(zhǎng)補(bǔ)短的目的是大多數(shù)人的選擇。目前認(rèn)為全程化療后再給予低照射劑量放療(＜24 Gy)，可提高生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存率[29]。近年，放療與化療聯(lián)合應(yīng)用于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的方案逐漸收到重視。Sawamura等[30]對(duì)17例顱內(nèi)生殖細(xì)胞患者采用化療3～5個(gè)療程后，局灶追加24 Gy的放射治療，取得較好的效果。目前，對(duì)于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的治療，一項(xiàng)比較單純放療與新輔助化療加放療療效的臨床實(shí)驗(yàn)研究正在美國(guó)進(jìn)行[31]。

總之，隨著社會(huì)的發(fā)展和醫(yī)療水平的不斷提高，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的化學(xué)治療將日益重要，其治療效果也將不斷提高。

[1]Kaatseh P,Kaletseh U,Michaelis J.Annum report 2002：german childhood cancer registry[M].Mainz,Germany：Deutsches Kinderrebsreglster,2003：13-17.

[2]Kanamori M,Kumabe T,Saito R,et al.Optimal treatment strategy for intracranial germ cell tumors：a single institution analysis[J].J Neurosurg Pediatr,2009,4(6)：506-514.

[3]Kyritsis AP.Management of primary intracranial germ cell tumors[J].J Neurooncol,2010,96(2)：143-149.

[4]Hao S,Liu B,Tang J,et al.Germinoma of basal gangliain female：case report and review of the literature[J].ChildsNerv Syst,2009,25(5)：613-617.

[5]Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OY,et al.WHO classification of tumours of the central nervous system[M].3 rd Edition.Albany,NY：WHO Publication Center,2007：197-204.

[6]Kanamori M,Kumabe T,Saito R,et al.Optimal treatment strategy for intracranial germ cell tumors：a single institution analysis[J].J Neurosurg Pediatr,2009,4(6)：506-514.

[7]Kyritsis AP.Management of primary intracranial germ cell tumors[J].J Neurooncol,2010,96(2)：143-149.

[8]Jennings MT,Gelman R,Hochberg F.Intracranial germ-celltumors：Natural history and pathogenesis[J].J Neurosurg,1985,63(2)：155.

[9]Lin U,Shu SG,Chu HY,et a1.Primary intracranial germ-cell tumor in children[J].Zhonghua Yixue Zazhi(Taipei),1997,60(5)：259.

[10]Echevarrta ME,Fangusaro J,Goldman S.Podiatric central nervous system germ cell tumors：a review[J].Oncologist,2008,13(6)：690.

[11]Queipo G,Aguirre D,Nieto K,et al.Intracranial germ cell tumors：association with Klinefelter syndrome and sex chromosome aneuploidies[J].Cytogenet-Genome-Res,2008,121(3-4)：211-214.

[12]Nakajima H,Iwai Y,Yamanaka K,et al.Primary intracranial germinoma in the medulla oblongata[J].Surg Nneurol,2000,53(5)：448-551.

[13]姚 斌,李建娟,柳 學(xué),等.顱內(nèi)原發(fā)生殖細(xì)胞瘤的臨床特點(diǎn)[J].中華內(nèi)科雜志,2005,44(11)：840-843.

[14]沈益金,徐永康,趙玉祥,等.鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤的鑒別診斷和治療分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2007,10(3)：141-142.

[15]Shin KH,Kim IH,Choe G.Impacts of elevated level of HCG inserum on clinical course and radiotherapy results in the histology confirmed intracranial germ inomas[J].Acta Oncol,2001,40(1)：98-101.

[16]Tian C,Pu C,Wu W,et al.Is biopsy needed to guide management for all patients with presumed intracranial ectopic germinomas[J].J Neurooncol,2009,92(1)：37-44.

[17]Lee D,Suh YL.Histologically confirmed intracranial germ cell tumors：an analysis of 62 patients in a single institute[J].Virchows-Arch,2010,457(3)：347-357.

[18]Sato K,Takeuchi H,Kubota T.Pathology of intracranial germ cell tumors[J].Prog Neurol Surg,2009,23：59-75.

[19]Oselame RV,Shroff M,Wood B,et al.Basal ganglia germinoma in children with associated ipsilateral cerebral and brain stem hemiatrophy[J].Pediatr Radiol,2006,36(4)：325.

[20]Sano K,Matsutani M,SetoT.So-called intracranial germ cell tumours：personal experiences and a theory of their pathogenesis[J].Neurol Res,1989,11(2)：118.

[21]Packer RJ,Cohen BH,Cooney K.Intracranial germ cell tumors[J].Oncologist,2000,5(4)：312.

[22]Oosterhuis JW,Looijenga LH.Testicular germ-cell tumours in a broader perspective[J].Nat Rev Cancer,2005,5(3)：210.

[23]Hayashi Y,Watanabe T,Nakada M,et al.BCL10 single nucleotide polymorphism and its association with CSF dissemination of primary intracranial germ cell tumors[J].Pediatr-Neurosurg,2009,45(4)：291-295.

[24]Aoyama H.Radiation therapy for intracranial germ cell tumors[J].Prog Neurol Surg,2009,23：96-105.

[25]Oka H,Kawano N.Long term functional outcome of suprasellar germinomas usefulness and limitations of radiotherapy[J].J Neurooncol,1998,40(2)：185.

[26]Haas-Kogan DA,Missett BT,Wara WM,et al.Radiation therapy for intracranial germ cell tumors[J].Int J Radiat Oneol Biol Phys,2003,56(2)：511.

[27]黃 輝,楊金鴿,武林旺,等.超級(jí)伽瑪?shù)杜浜掀辗胖委燂B內(nèi)生殖細(xì)胞瘤34例療效分析[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2010,23(2)：115.

[28]Cappellano AM,Diez B,Cavalheiro S,et al.Primary chemotherapy for intracranial germ cell tumors：results of the third international CNS germ cell tumor study[J].Pediatr Blood Cancer,2010,54(3)：377-383.

[29]Aoyama H,Shirato H,Ikeda J,et al.Induction chemotherapy followed by low-dose involved-field radiotherapy for intracranial germ cell tumors[J].J Clin Oncol,2002,20(3)：857-865.

[30]Sawamura Y,Shirato H,Ikeda J,et al.Induction chemotherapy followed by reduced volume radiation therapy for newly diagnosed central nervous system germionm[J].J Neurosurg,1998,88(1)：66.

[31]Glezer A,Paraiba DB,Bronstein MD.Rare sellar lesions[J].Endocrinol Metab Clin NorthAm,2008,37(1)：195.