懷特

藥物對未察覺的低血糖癥的影響

懷特

引言

未察覺的低血糖癥（Hypoglycemia unawareness）被定義為神經(jīng)低血糖癥出現(xiàn)在自身低血糖警覺癥狀之前。了解它的自然形式很困難，因為它有突發(fā)和不可預(yù)知的特點，因此，實施良好對照的臨床試驗就受到了限制。對于未察覺的低血糖癥的危險因素、生化原因和高危人群已有了相當?shù)牧私?。然而，糖尿病患者中藥物治療對于未察覺的低血糖癥的發(fā)展和識別的影響尚不是很清楚。一些藥物被認為可能會惡化或觸動未察覺的低血糖癥，反之，另外一些藥物可能會改善這個狀況。本文將綜述未察覺的低血糖癥并且總結(jié)可能會對其產(chǎn)生影響的藥物作用。

低血糖的反向調(diào)節(jié)

非糖尿病的個體中，在血糖水平下降到低血糖水平時會出現(xiàn)可知的、組織有序的反應(yīng)（見圖1）。首先，當血糖水平＜81mg/dl時，胰島素的分泌受到抑制。抑制胰島素分泌有兩方面的作用：外周葡萄糖利用減少和誘發(fā)肝糖的輸出。這一典型的作用將低血糖終止在此階段。然而，如果血糖繼續(xù)下降到＜68mg/dl時，將會刺激α細胞和腎上腺分別分泌胰高血糖素和腎上腺素。這些作用會通過糖異生和糖原分解來促進肝葡萄糖的生成。血糖水平進一步降低（到63mg/dl）時，生長激素和皮質(zhì)醇將分泌，但這可能是后續(xù)效應(yīng)的特征，而不是急性反應(yīng)因子。血糖水平處于54～90mg/dl之間時（見表1），中樞神經(jīng)系統(tǒng)會觸發(fā)低血糖的自主癥狀。這些癥狀與熱卡的消耗有關(guān)，是即將來臨的神經(jīng)低血糖的前兆。此時如果繼續(xù)發(fā)展，低血糖將會導(dǎo)致神經(jīng)低血糖的癥狀（見表1）并最終導(dǎo)致昏迷。

非糖尿病的患者中，導(dǎo)致反向調(diào)節(jié)反應(yīng)開始的胰島素升高的域值是可以測出來的，并且在慢性高血糖或反復(fù)低血糖時這種閾值是分別可以重新設(shè)定的。非糖尿病的人群中，這種反向調(diào)節(jié)的反應(yīng)強度隨著年齡的增長而降低，性別和體力活動的強度也起到一定的作用。女性對低血糖的反向調(diào)節(jié)反應(yīng)低于男性，但是她們卻對已發(fā)生低血糖造成的遲鈍卻較少。運動與反向調(diào)節(jié)反應(yīng)減弱有關(guān)。

1型和2型糖尿病患者低血糖時反向調(diào)節(jié)反應(yīng)的改變將在另外章節(jié)詳述。（參見本期“走進低血糖癥”一文——編者注）病程大于5年的1型糖尿病患者，將喪失α細胞介導(dǎo)的胰高血糖素對低血糖反應(yīng)。因此，腎上腺素促使急性反向調(diào)節(jié)反應(yīng)的發(fā)生。不幸的是，很多患者中胰島素導(dǎo)致的低血糖使得反向調(diào)節(jié)反應(yīng)遲鈍。頻繁發(fā)生的低血糖使針對低血糖的反向調(diào)節(jié)反應(yīng)減少50%以上。Davis等的研究表明，反向調(diào)節(jié)反應(yīng)的遲鈍程度和已發(fā)生低血糖相關(guān)。除腎上腺素的分泌減少外，外圍組織對于腎上腺素敏感性的降低也有報道。因此，隨著未察覺的低血糖癥的發(fā)展，兩者的病因關(guān)系就明確為低血糖將導(dǎo)致未察覺的低血糖癥，而未察覺的低血糖癥將使低血糖進一步惡化。

圖1 胰島素誘導(dǎo)的低血糖的反向調(diào)節(jié)血糖閾值和生理影響

表1 低血糖癥狀

2型糖尿病患者也會經(jīng)歷未察覺的低血糖癥。在病程早期，他們的α細胞（胰高血糖素）對低血糖的反應(yīng)仍有大部分保留，然而嚴重的2型糖尿病患者實際上已喪失了α細胞對于低血糖的應(yīng)答。和1型糖尿病患者一樣，2型糖尿病患者隨著先前已發(fā)生低血糖的發(fā)生，腎上腺素反應(yīng)也減弱。

胰島素

關(guān)于藥物治療對于未察覺的低血糖癥影響的討論，如果不提及胰島素就是不完整的。就像我們前面提到的，胰島素誘導(dǎo)的先前發(fā)生的低血糖癥是后續(xù)發(fā)展的未察覺的低血糖癥的強預(yù)測信號。另外，自從人胰島素用于治療，人們就關(guān)注到，與動物性胰島素相比它可能與未察覺的低血糖癥的發(fā)病率升高有關(guān)。一個早期的雙盲、隨機、交叉實驗對比了豬和人胰島素導(dǎo)致的低血糖，發(fā)現(xiàn)人胰島素相關(guān)低血糖的初始癥狀更多為神經(jīng)低血糖，豬胰島素相關(guān)低血糖的初始癥狀更多為腎上腺素源性。

另一個研究也報道了，一部分患者（36%）當轉(zhuǎn)用人胰島素治療后，與先前他們用動物源性的胰島素治療時相比，其低血糖的發(fā)生率增加，對低血糖的認知受損，并且低血糖的癥狀也發(fā)生改變。然而，此研究沒有和持續(xù)使用動物源性胰島素治療的患者進行對比。報告低血糖癥狀發(fā)生改變的患者比例與長期的患者中報告此改變的比例是一致的。

一個研究評估了轉(zhuǎn)為人胰島素治療后出現(xiàn)未察覺的低血糖癥的患者，發(fā)現(xiàn)其癥狀和激素對低血糖的應(yīng)答沒有差異。一個近期涉及45個隨機對照比較動物和人胰島素研究的綜述獲得這樣的結(jié)論認為，大多數(shù)已發(fā)表的研究設(shè)計都很欠缺。作者還得出結(jié)論，這兩種類型的胰島素沒有臨床差異。

β-腎上腺素拮抗劑

理論上說，幾乎所有影響到腎上腺素功能的藥物，都潛在的影響血糖穩(wěn)態(tài)和低血糖反向調(diào)節(jié)系統(tǒng)的作用。關(guān)于潛在的和已有報道的β-腎上腺素拮抗劑（β-受體阻滯劑）對于血糖的不利影響在很多年里已經(jīng)引起關(guān)注。有報道顯示這些制劑增加了一些患者的低血糖發(fā)生。有報道剖腹產(chǎn)時使用β-腎上腺素拮抗劑拉貝托爾導(dǎo)致了雙胞胎出生后的低血糖。甚至有報道示眼科使用劑量的β-腎上腺素拮抗劑導(dǎo)致了一個1型糖尿病患者發(fā)生低血糖。低血糖癥可能是一種使用β-腎上腺素拮抗劑的后遺癥，但即便是，其概率也非常低。

更值得關(guān)注的問題是β-受體阻滯劑對于未察覺的低血糖癥和低血糖發(fā)生后血糖水平恢復(fù)正常的遲緩有潛在的作用。理論上講，β-受體阻滯劑可以抑制甚至消除全部腎上腺素介導(dǎo)的低血糖癥狀。一個評估1型糖尿病患者（沒有未察覺的低血糖癥）中這種情況可能性的研究，報道認為當患者使用β-受體阻滯劑時腎上腺素的癥狀在較低血糖水平是存在的。然而，這種缺陷在更多低血糖癥狀評分時抵消了，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)介導(dǎo)的發(fā)汗增加。據(jù)報道，心臟選擇性制劑相對于非心臟選擇性的藥物，導(dǎo)致低血糖癥狀感知的變化要少。此外，心臟選擇性的β-受體阻滯劑比非心臟選擇性，在糾正低血糖作用方面的影響可能弱一些，可能是由于肝臟的糖異生和糖原分解是由β2受體介導(dǎo)的，相對地不受β1受體的影響。在幾個大型研究中，β腎上腺素受體拮抗劑已被成功的運用于糖尿病患者，并顯示沒有明顯的副作用。這些藥物，尤其是心臟選擇性的，不應(yīng)該被視為糖尿病的禁忌癥，但是當治療方案中增加新的藥物時應(yīng)該謹慎使用。

β-腎上腺素激動劑

有幾個研究評估了β-腎上腺素激動劑對于低血糖和未察覺的低血糖癥的影響。有人采用空白對照比較了15例胰島素治療的1型糖尿病患者中β2受體激動劑特布他林組和丙氨酸加葡萄糖組、標準甜點組對于夜間血糖的影響。與對照組相比特布他林組的前半夜血糖和后半夜血糖均顯著升高。同時，特布他林組的后半夜血糖比吃了標準甜點或服用丙氨酸加葡萄糖的患者也要高（沒有報告統(tǒng)計值）。對照和標準甜點組的患者發(fā)生了23起夜間低血糖，但特布他林組和丙氨酸加葡萄糖組只發(fā)生了一起。研究者得出結(jié)論，丙氨酸和特布他林都可以有效地預(yù)防夜間低血糖的發(fā)生。

對于使用β2受體激動劑治療未察覺的低血糖癥的一個關(guān)注點就是體外觀察到的β2腎上腺素能敏感性降低的問題。最近，一個分為三組的臨床試驗評估了1型糖尿病患者、未察覺的低血糖癥患者和非糖尿病患者中β2腎上腺素藥物敏感性。通過測定前臂血管注射逐漸增大劑量的柳丁氨醇后的血管擴張來評價血管對β2腎上腺素藥物的敏感性。前臂雙側(cè)靜脈阻斷后血床體積測定評估前臂血流量?；€水平的前臂血流量沒有顯著的統(tǒng)計學差異。柳丁氨醇注射后各組患者的前臂血流量均顯著增加，各組間前臂血流量改變程度也沒有明顯差異。作者得出結(jié)論，在有未察覺的低血糖癥的1型糖尿病患者中，β2腎上腺素能受體的敏感性沒有改變。

沒有評價β2腎上腺素激動劑在預(yù)防夜間低血糖和未察覺的低血糖癥的長期臨床試驗的報道。然而，此方面的進一步研究很有意義。

甲基黃嘌呤

一些研究評估了甲基黃嘌呤的衍生物咖啡因和茶堿對于未察覺的低血糖癥的影響以及對于低血糖的反向調(diào)節(jié)作用。均證實他們可以放大低血糖反向調(diào)節(jié)激素（腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇）對低血糖的反應(yīng)，在有或沒有未察覺的低血糖癥的1型糖尿病患者中增快低血糖的恢復(fù)，增強低血糖的感覺。

有研究比較了15例曾發(fā)生過未察覺的低血糖癥的1型糖尿病患者和15例配對健康人中茶堿對于低血糖反應(yīng)的影響。受試者接受高胰島素-低血糖葡萄糖鉗夾，并且隨機交叉給予茶堿或者安慰劑。試驗過程中，評估了反向調(diào)節(jié)激素水平、不同的血流動力學參數(shù)、汗液的檢測和癥狀的主觀評估。與安慰劑組相比，茶堿使兩組的血漿皮質(zhì)醇、腎上腺素、去甲腎上腺素的應(yīng)答均顯著提高。茶堿治療使糖尿病患者的癥狀評分增加，接近非糖尿病受試者。作者得出結(jié)論，茶堿可以改善未察覺的低血糖癥的1型糖尿病患者對于低血糖的反向調(diào)節(jié)應(yīng)答和感知。這是一個評價此現(xiàn)象小型試驗。

另一個試驗評價了“不受生活方式約束”的1型糖尿病患者中，使用咖啡因3個月對低血糖的發(fā)生頻率和患者感覺的影響。經(jīng)過一個患者堅持低咖啡因飲食的導(dǎo)入期，34名1型糖尿病患者被隨機分為兩組，一組每天服用兩次200mg的咖啡因，另一組服安慰劑。通過毛細血管血葡萄糖濃度測量和癥狀調(diào)查問卷進行低血糖的評估。血糖控制和脂質(zhì)譜沒有明顯區(qū)別。服用咖啡因患者的有癥狀低血糖發(fā)作和強低血糖前兆癥狀都有顯著增加。這個研究表明，適度的咖啡因不通過改變血糖控制或嚴重低血糖發(fā)生率就可以提高1型糖尿病患者對于低血糖癥狀的敏感性。

盡管攝取適量的咖啡因或者茶堿可能對于1型糖尿病患者有積極的作用（需要更大規(guī)模的試驗來證明），但是大劑量可能會帶來危險。一個病例研究顯示，一名1型糖尿病患者每天飲用5杯速溶咖啡，相比于飲用非咖啡因的飲料，他的血糖在所有時間點都顯著增高（180，216，254和360mg/dl，相比于144mg/dl）。盡管這只是一個個案研究，說明在這個領(lǐng)域需要更多的研究來證明它的療效、毒性和劑量反應(yīng)。不管怎樣，低劑量的茶堿（上述試驗中是大約8mg/L）和低劑量的咖啡因可能有效減少1型糖尿病患者未察覺的低血糖癥的發(fā)生，并且花費很少，沒有明顯的毒性反應(yīng)。

第三個天然的甲基化黃嘌呤衍生物是在茶葉中發(fā)現(xiàn)的可可堿，還沒有進行關(guān)于其在未察覺的低血糖癥作用方面的研究。可可堿在分子和藥理學方面與其他天然的甲基化黃嘌呤衍生物的相似性，為這一方面的研究提供了相當多的理論依據(jù)。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

三個病例報道提示了1型糖尿病患者未察覺的低血糖癥的發(fā)展和使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）之間的關(guān)系。三位年輕的伴有抑郁的1型糖尿病患者（17～21歲）服用不同的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（氟西汀、舍曲林、帕羅西?。?，之前他們均能分辨低血糖癥狀并且進行有效的處理。接受SSRI治療幾星期后，出現(xiàn)未察覺的低血糖癥，低血糖發(fā)作頻繁，并有重度低血糖（失去意識或者需要旁人幫助）。停止治療后，三名患者未察覺的低血糖癥都有所改善。

雖然這類人群經(jīng)常使用SSRI，但忽視了血糖的問題。這個觀察強烈提示，在某些病人中，SSRI的治療可能改變其對于低血糖癥的感知能力。SSRI和未察覺的低血糖癥之間相關(guān)的機制尚不清楚，但已提出的假說是這個效應(yīng)可能通過SSRI非典型的表現(xiàn)方式導(dǎo)致了自主神經(jīng)功能障礙。

總結(jié)

未察覺的低血糖癥是一種復(fù)雜的、研究困難的并且給患者帶來很大風險的臨床現(xiàn)象。有關(guān)藥物對其影響的評價研究是很缺乏的。胰島素來源的選擇（人/動物）和未察覺的低血糖癥的發(fā)生可能沒有直接的關(guān)系。相反的，胰島素或其他藥物引起的先前已發(fā)生的低血糖明顯促進了后續(xù)的未察覺的低血糖癥的發(fā)生。

β-受體阻滯劑（尤其是非心臟選擇性制劑）可能對于低血糖癥的腎上腺素癥狀和肝臟的反向調(diào)節(jié)的應(yīng)答有輕度的調(diào)節(jié)作用。然而，糖尿病患者中，β-受體阻滯劑是高血壓治療和心臟保護的合理選擇。因此，不需要對使用心臟選擇性的β-受體阻滯劑有所顧慮。β-腎上腺素激動劑、甲基黃嘌呤、甚至氨基丙氨酸可能改善未察覺的低血糖癥，但需要更進一步的研究。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的使用，需充分考慮對糖尿病患者的風險和益處，包括低血糖發(fā)生時減少其警覺癥狀的可能性。

臨床醫(yī)師治療糖尿病患者的過程中，需要警惕藥物誘導(dǎo)低血糖發(fā)生風險的增加。

（第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院內(nèi)分泌科 趙昕 翻譯 姬秋和 審校）

美國華盛頓州立大學藥學院藥物療法系