孫紹武

河南許昌市中心醫(yī)院 許昌 461000

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 2008-10～2009-10收治的27例輕至中度老年癡呆病人作為受試對(duì)象。根據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)制定的睡眠呼吸暫停標(biāo)準(zhǔn),睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)＞5/h。27例患者被隨機(jī)分為2組,多奈哌齊組(13例),安慰劑組(14例)。

老年癡呆的診斷符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病、語(yǔ)言障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及其相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS-ADRDA)中很可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)臨床癡呆評(píng)定量表將AD程度分為輕至中度,排除重度患者。對(duì)可能的受試者進(jìn)行詳細(xì)的病史采集、神經(jīng)系統(tǒng)體檢、頭顱MRI及全面的實(shí)驗(yàn)室檢查,使用MMSE及ADAS-cog子量表對(duì)受試者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)包括其他原因引起的癡呆,心肺系統(tǒng)嚴(yán)重的急慢性疾患,當(dāng)前嚴(yán)重的精神疾病。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥物 安慰劑藥片被磨碎后裝入多奈哌齊5mg的膠囊中。實(shí)驗(yàn)第1個(gè)月睡前10min給予受試者安慰劑或多奈哌齊5mg。實(shí)驗(yàn)后2個(gè)月睡前10min給予受試者安慰劑或多奈哌齊10mg。

1.3 隨機(jī)化原則 將安慰劑及多奈哌齊裝入標(biāo)準(zhǔn)的藥物膠囊中,膠囊以A或B為編號(hào),分別代表安慰劑及多奈哌齊。通過(guò)軟件生成0～1的規(guī)則分布隨機(jī)數(shù)列表。

1.4 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)及評(píng)估 使用日本NEC.Synafit5500型32導(dǎo)錄像監(jiān)測(cè)腦電圖機(jī)進(jìn)行記錄。按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的10—20系統(tǒng)安置,銀一氯化銀圓盤(pán)電極,記錄C3、C4的腦電活動(dòng),雙耳為參考電極;電極置于外眥外側(cè)1 cm記錄眼球運(yùn)動(dòng);同時(shí)記錄下頜肌電、心電活動(dòng)以及經(jīng)鼻氣流。電阻控制在5000(歐)以下。連續(xù)記錄兩夜,第一夜作為適應(yīng)期,第二夜為檢測(cè)期。按患者睡眠習(xí)慣選擇開(kāi)始記錄的時(shí)間,早晨患者無(wú)睡意時(shí)停止記錄。在睡前記錄清醒腦電圖 10 rain。根據(jù)AASM的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)呼吸暫停及低通氣進(jìn)行判定。變量分析包括總睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM期及NREM期的比例,腦電微覺(jué)醒指數(shù)、AHI指數(shù)、阻塞性AHI指數(shù)、中樞性 AHI指數(shù),混合性 AHI指數(shù)、REM期AHI指數(shù)、NREM 期 AHI指數(shù)、平均血氧飽和度、血氧飽和度＜90%的睡眠時(shí)間。呼吸暫停及低通氣的改善比例通過(guò)以下公式進(jìn)行計(jì)算:AHI的改善=開(kāi)始治療時(shí)的AHI指數(shù)-治療后的AHI指數(shù)/開(kāi)始治療時(shí)的 AHI指數(shù)。

1.5 認(rèn)知測(cè)試 ADAS-cog子量表評(píng)分范圍從0～70分,越高的分?jǐn)?shù)提示認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。在2組受試者開(kāi)始治療前及治療3個(gè)月后分別用ADAS-cog測(cè)量其認(rèn)知功能的改變。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)的管理和統(tǒng)計(jì)分析通過(guò)SPSS軟件完成。使用單向方差分析比較多奈哌齊組及安慰劑組在基線水平的所有變量。使用雙向方差分析比較基線及治療3個(gè)月后的多導(dǎo)睡眠圖及認(rèn)知資料。使用Spearman相關(guān)性分析多奈哌齊組認(rèn)知得分、BMI及睡眠呼吸參數(shù)之間的可能關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)參數(shù) 如表1所示,經(jīng)過(guò)3個(gè)月多奈哌齊的治療后REM睡眠的比例增加。在3個(gè)月多奈哌齊的治療后,AHI、阻塞性 AHI及混合性 AHI、最低血氧飽和度以及＜90%血氧飽和度睡眠所占的時(shí)間均得到了明顯的改善(表1)。中樞性AHI在通過(guò)3個(gè)月多奈哌齊的治療后并未得到顯著改善。與基線時(shí)相比,經(jīng)過(guò)3個(gè)月的多奈哌齊治療后NREM期的AHI指數(shù)顯著下降(治療及時(shí)間的交互因素F=5.39,P=0.03)。盡管REM期的AHI也存在減少的趨勢(shì),但并不顯著(治療及時(shí)間的交互因素 F=3.47,P=0.07)。由于呼吸相關(guān)微覺(jué)醒的減少,多奈哌齊治療后微覺(jué)醒指數(shù)也出現(xiàn)顯著的下降。多奈哌齊組中9例(81%)AHI得到顯著改善。6例(54%)在多奈哌齊治療前出現(xiàn)了血氧飽和度＜90%的睡眠時(shí)間比例＞1%,其中5例(83%)經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后得到改善。多奈哌齊及安慰劑組之間的以下多導(dǎo)睡眠參數(shù)并無(wú)顯著差異:總睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、NREM期各期的比例。

2.2 認(rèn)知測(cè)試結(jié)果 多奈哌齊組治療3月后ADAS-cog的得分顯著減少,見(jiàn)表1。多奈哌齊組治療前及治療后的ADAS-cog的得分與AHI、平均血氧飽和度、血氧飽和度＜90%的時(shí)間、微覺(jué)醒指數(shù)及其他多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)的變量之間的相關(guān)性分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 認(rèn)知測(cè)試及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)的改變

3 討論

多奈哌齊作為一種被大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)所批準(zhǔn)用于治療老年癡呆的膽堿能藥物,被認(rèn)為是一種不良反應(yīng)小并且容易達(dá)到穩(wěn)定藥物濃度的膽堿酯酶抑制劑。但與Hedner等人的研究不同,本實(shí)驗(yàn)表明總體AHI的下降是由于阻塞性及混合性呼吸暫停事件的減少。除此之外,REM期睡眠的睡眠呼吸暫停并未得到明顯的改善。以上結(jié)果提示多奈哌齊對(duì)睡眠呼吸暫停的治療作用與阻塞性及混合性呼吸暫停的膽堿能遞質(zhì)的改變相關(guān),而該作用并不是特別依賴于REM期AHI指數(shù)的下降。與預(yù)期相一致,對(duì)照組存在著睡眠呼吸參數(shù)的高度變異。除了對(duì)睡眠呼吸事件的影響,多奈哌齊治療3個(gè)月后增加受試者 REM期的比例,減少微覺(jué)醒指數(shù)及ADAS-cog的得分。Hedner等在非AD的OSA病人中也發(fā)現(xiàn)了相似的改變。

因?yàn)樗吆粑鼤和Ｊ录陌l(fā)生在 REM期更加頻繁,REM期的增加被認(rèn)為可以加重睡眠呼吸暫停。然而增加乙酰膽堿的藥物對(duì)睡眠呼吸的影響是十分復(fù)雜的。有研究證明膽堿能神經(jīng)元對(duì)延髓呼吸中樞的神經(jīng)元有興奮作用,還有可能影響呼吸控制系統(tǒng)的中樞化學(xué)敏感驅(qū)動(dòng)器的閾值水平。在給貓的腦橋注入卡巴膽堿后能增加舌下神經(jīng)的沖動(dòng)發(fā)放并伴隨上氣道的開(kāi)放[1]。給予迷走神經(jīng)切除術(shù)后人工呼吸的貓的頭端腹外側(cè)延髓膽堿能神經(jīng)元毒扁豆堿,這一干預(yù)能延長(zhǎng)舌下神經(jīng)及膈神經(jīng)的放電頻率從而改善貓的氧合狀態(tài)[2]。除此之外,毒扁豆堿能刺激唾液的生成,減少上氣道的表面張力從而增加上氣道的穩(wěn)定性。這可能是改善睡眠呼吸暫停的另一方面的機(jī)制。膽堿能對(duì)呼吸中樞及頸動(dòng)脈體的刺激作用能增加它們對(duì)低氧的敏感性[3],多奈哌齊對(duì)睡眠中的呼吸改善作用可能收益于此。盡管膽堿能藥物能使覺(jué)醒增多,但是在本研究中大部分微覺(jué)醒指數(shù)的降低歸功于呼吸相關(guān)微覺(jué)醒的明顯減少。

總的來(lái)說(shuō),本研究認(rèn)為膽堿能傳遞與老年癡呆病人阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生相關(guān),為可能的藥物治療的干預(yù)措施提供了靶點(diǎn)。需要更大規(guī)模的臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)該觀點(diǎn)。

[1]Haxhiu M A.Nonvagal modulation of hypoglossal neural activity[J].Respiration,1992,59(2):65-71.

[2]Willette R N,Doorley BM,Sapru HN.Activation of cholinergic mechanisms in the medulla oblongata reverse intravenous opioid-induced respiratory depression[J].J Pharmacol Exp T her,1987,240(1):352-358.

[3]Fitzgerald R S,Shirahata M,Wang HY.Acety lcholine is released from in vitro cat carotid bodies during hypoxic stimulation[J].Adv Exp Med Biol,2000,475:485-494.