孫振曉，于相芬

(臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東 臨沂 276005)

多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)，可應(yīng)用于Alzheimer病、血管性癡呆、腦外傷后癡呆、路易體癡呆、帕金森氏病性癡呆、唐氏綜合征、孤獨(dú)癥、注意缺陷多動(dòng)障礙等疾病的治療[1]。隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也不斷深化，現(xiàn)綜述如下。

1 皮膚不良反應(yīng)

多奈哌齊的皮膚不良反應(yīng)已有數(shù)例報(bào)道。Bryant等[2]報(bào)道多奈哌齊致紫癜皮疹1例，系82歲女性患者，有記憶障礙病史2年，血常規(guī)及生化檢查正常，應(yīng)用多奈哌齊5 mg/d治療，4天后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，軀干及四肢出現(xiàn)紫癜皮疹，停用多奈哌齊，胃腸道癥狀消失，皮疹消退，再次應(yīng)用多奈哌齊16天后，其軀干及下肢又出現(xiàn)紫癜皮疹，多次監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)正常，停用多奈哌齊，4周后紫癜皮疹消退。也有多奈哌齊致紅斑狼瘡及職業(yè)性接觸性蕁麻疹的報(bào)道。

2 過(guò)量

已有數(shù)例多奈哌齊過(guò)量的報(bào)道。Garlich等[3]報(bào)道1例14個(gè)月男孩吞服多奈哌齊10 mg， 3小時(shí)后送入急診室，來(lái)院時(shí)患兒昏睡、流涎，多次嘔吐、腹瀉，瞳孔正常。體溫36.8 ℃，血壓103/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率140次/分，呼吸36次/分， 血氧飽和度97%。其流涎、嘔吐、腹瀉癥狀緩解后，出現(xiàn)陣發(fā)性焦慮不安，在接下來(lái)4天，出現(xiàn)陣發(fā)性無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩及短暫的交界性心律，住院5天，病情穩(wěn)定出院。Thornton等[4]報(bào)道1例2歲女孩吞服多奈哌齊及美金剛致腦病，患兒表現(xiàn)焦慮不安并有視幻覺(jué)，在急診室，患兒出現(xiàn)不動(dòng)及眼球向右斜視。腦電圖發(fā)現(xiàn)非特異性腦病，未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)及感染性疾病，在入院時(shí)多奈哌齊及美金剛血藥濃度分別為470 ng/ml(治療濃度范圍25～50 ng/ml)及32 ng/ml(治療濃度范圍75～150 ng/ml)，經(jīng)支持治療72小時(shí)后恢復(fù)。Yano等[5]報(bào)道1例79歲Alzheimer病患者因誤服多奈哌齊45 mg出現(xiàn)膽堿能癥狀而入院，表現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、竇性心律失常、嘔吐及呼吸功能不全。靜脈應(yīng)用阿托品治療，第二天晚上其膽堿能癥狀減輕，5天后出院。入院時(shí)多奈哌齊濃度54.6 ng/ml，約90小時(shí)后降至正常。

3 心臟不良反應(yīng)

乙酰膽堿經(jīng)膽堿酯酶代謝失活，多奈哌齊抑制膽堿酯酶，從而抑制乙酰膽堿降解，乙酰膽堿抑制心臟竇房結(jié)功能，引起心動(dòng)過(guò)緩，繼之引起低血壓暈厥[1]。Calvo-Romero等[6]報(bào)道1例81歲高血壓心肌病患者，在應(yīng)用多奈哌齊治療3周后，出現(xiàn)有癥狀的竇性心動(dòng)過(guò)緩，暈厥及左心衰竭，停用多奈哌齊, 竇性心動(dòng)過(guò)緩消失，24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)竇房結(jié)病變，隨訪6個(gè)月未再出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩。Kitt等[7]報(bào)道多奈哌齊致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速1例，系80歲的女性Alzheimer病患者，當(dāng)多奈哌齊劑量從5 mg增至10 mg時(shí)，出現(xiàn)腹瀉、嘔吐及行為障礙惡化，心電圖示QTc間期延長(zhǎng)。入院后不久，患者出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，伴有多型性室性心動(dòng)過(guò)速。應(yīng)用200 J電除顫, 心肺復(fù)蘇成功。停用多奈哌齊，QTc間期恢復(fù)正常，未再發(fā)生心律失常。Suleyman等[8]報(bào)道1例82歲男性Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊1個(gè)月后出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯及室性快速性心律失常，因頭暈及暈厥入急診室，立即在右心室安裝臨時(shí)心室起搏導(dǎo)管，在安裝后第4天心臟節(jié)律恢復(fù)至正常竇性節(jié)律。已有多奈哌齊引起病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心肌缺血、心臟性暈厥、心臟節(jié)律改變伴QT間期延長(zhǎng)的報(bào)道。

4 頑固性呃逆

McGrane等[9]報(bào)道多奈哌齊致頑固性呃逆1例，應(yīng)用常規(guī)治療藥物無(wú)效，停用多奈哌齊后，呃逆消失。再次應(yīng)用多奈哌齊后呃逆再現(xiàn)，停用后呃逆再次消失。

5 肝臟不良反應(yīng)

多奈哌齊單用或與抗抑郁劑合用均有肝臟不良反應(yīng)的報(bào)道。Dierckx等[10]報(bào)道1例Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊治療出現(xiàn)中毒性肝炎，經(jīng)肝活組織檢查證實(shí)。Verrico等[11]報(bào)道1例83歲女性Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊5 mg/d合并舍曲林200 mg/d治療10天后出現(xiàn)爆發(fā)性肝炎，表現(xiàn)意識(shí)不清及黃疸，血清總膽紅素5.6 mg/dL, γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGTP)1 208 IU/L, 堿性磷酸酶369 IU/L。腹部CT示膽石癥，沒(méi)有膽管擴(kuò)張，肝、脾及胰腺正常。肝活檢示肝門(mén)區(qū)散在的嗜酸性粒細(xì)胞及明顯的膽汁淤積，符合急性化學(xué)性肝炎的表現(xiàn)。GGTP及總膽紅素最高值分別為2 235 IU/L, 22.6 mg/dL。停用多奈哌齊及舍曲林， 2個(gè)月后病情改善，肝功能恢復(fù)正常。亦有多奈哌齊合并氟西汀、多奈哌齊合并西酞普蘭致肝毒性的報(bào)道。

6 泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)

6.1尿失禁 Hashimoto等[12]報(bào)道94例應(yīng)用多奈哌齊治療的Alzheimer病患者7例出現(xiàn)尿失禁，多數(shù)為短暫性的。Pachaiyappan等[13]報(bào)道1例注意缺陷多動(dòng)障礙患者應(yīng)用多奈哌齊后出現(xiàn)尿失禁。

6.2急性腎功能衰竭 Sahin等[14]報(bào)道1例84歲男性Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊5 mg/d治療2個(gè)月后出現(xiàn)橫紋肌溶解繼發(fā)急性腎功能衰竭，表現(xiàn)虛弱及意識(shí)清晰度降低，2天后入急診室，檢查發(fā)現(xiàn)患者表情冷漠、不合作、肌力降低。血尿素128 mg/dL，肌酐6.06 mg/dL， 肌酸激酶3 613 mg/dL。停用多奈哌齊，由于沒(méi)有血液透析指征，僅給予輸液治療，患者腎功能逐漸改善，12天后恢復(fù)。

6.3對(duì)性功能影響 Segrec等[15]報(bào)道1例79歲女性Alzheimer病患者，一直應(yīng)用多奈哌齊合并噻奈普汀治療，在多奈哌齊劑量增加后出現(xiàn)性欲亢進(jìn)，停用多奈哌齊后性欲恢復(fù)正常，再次應(yīng)用多奈哌齊后又出現(xiàn)性欲亢進(jìn)，再次停用后又消失，隨訪6個(gè)月，未再出現(xiàn)性欲亢進(jìn)。也有多奈哌齊致不適當(dāng)性行為的報(bào)道。

7 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

7.1肌陣攣 Bougea等[16]報(bào)道1例80歲女性Alzheimer 病患者應(yīng)用多奈哌齊30 mg/d 25天后出現(xiàn)雙上下肢肌陣攣發(fā)作，停用多奈哌齊36小時(shí)后，肌陣攣頻率明顯減少，隨訪6個(gè)月未再出現(xiàn)。

7.2舞蹈樣動(dòng)作 Nozaki等[17]報(bào)道多奈哌齊致舞蹈樣動(dòng)作1例。

7.3抽搐發(fā)作 Babic等[18]報(bào)道多奈哌齊致抽搐發(fā)作1例。

7.4錐體外系反應(yīng) Hasegawa等[19]報(bào)道1例78歲女性路易體癡呆患者，應(yīng)用多奈哌齊5 mg/d 18個(gè)月后出現(xiàn)頸部肌張力障礙，停用多奈哌齊3周后消失。5個(gè)月后再次服用多奈哌齊3～5 mg/d，治療1個(gè)月后又出現(xiàn)頸部側(cè)斜，體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查及頸部MRI檢查正常。肌電圖檢查示頸部肌肉張力改變。停用多奈哌齊3周后，頸部側(cè)斜消失。Carcenac等[20]報(bào)道3例Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊治療后出現(xiàn)嚴(yán)重步態(tài)異常，1例合用帕羅西汀、1例合用抗精神病藥物，3例中有2例停用多奈哌齊后錐外系反應(yīng)消失。也有多奈哌齊致Pisa綜合征的報(bào)道。多奈哌齊增加紋狀體的膽堿能，可引起帕金森氏綜合征[1]。Kang等[21]報(bào)道1例腦外傷患者應(yīng)用多奈哌齊10 mg/d合并利培酮2 mg/d出現(xiàn)帕金森氏綜合征，停用利培酮及多奈哌齊，數(shù)天內(nèi)帕金森氏癥狀迅速消失。

8 惡性綜合征

惡性綜合征是一種少見(jiàn)的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，以肌強(qiáng)直、震顫、發(fā)熱、自主神經(jīng)功能紊亂、精神狀態(tài)的改變、白細(xì)胞及肌酸激酶水平升高為特征。Matsumoto等[22]報(bào)道多奈哌齊致惡性綜合征1例。Warwick等[23]報(bào)道多奈哌齊與奧氮平相互作用致惡性綜合征1例，系78歲男性患者，有22年分裂情感性精神障礙及5年癡呆病史，因疲乏、進(jìn)行性虛弱、意識(shí)不清、嗜睡5天，嚴(yán)重肌強(qiáng)直1天送入急診室?；颊?0年來(lái)一直應(yīng)用奧氮平治療，未見(jiàn)不良反應(yīng)。在1周前開(kāi)始應(yīng)用多奈哌齊治療輕度癡呆。根據(jù)病史、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷藥物相互作用所致惡性綜合征，經(jīng)停用多奈哌齊及奧氮平，對(duì)癥支持治療后恢復(fù)。也有多奈哌齊與馬普替林合用致惡性綜合征的報(bào)道。

9 對(duì)睡眠的影響

9.1夢(mèng)魘 乙酰膽堿可興奮中樞，增加覺(jué)醒度，常見(jiàn)失眠，偶見(jiàn)夢(mèng)魘[1]。Singer等[24]對(duì)8例Alzheimer病患者研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊可致夢(mèng)魘，而且發(fā)現(xiàn)夢(mèng)魘發(fā)生與多奈哌齊晚間劑量相關(guān)，提示多奈哌齊增強(qiáng)快速眼動(dòng)睡眠期大腦皮層視覺(jué)活動(dòng)是引起夢(mèng)魘的可能機(jī)制。

9.2睡眠梭狀波 Ozaki等[25]報(bào)道1例老年路易體癡呆患者發(fā)生快速眼動(dòng)睡眠行為障礙，預(yù)處理多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)顯示快速眼動(dòng)睡眠期肌張力低下，沒(méi)有睡眠梭狀波及慢波睡眠缺失。應(yīng)用多奈哌齊后患者妄想癥狀及認(rèn)知功能明顯改善，預(yù)處理多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)顯示有大量睡眠梭狀波。

10 精神方面不良反應(yīng)

10.1躁狂 Leung[26]報(bào)道1例70歲男性偏執(zhí)型精神分裂癥、酒精依賴(lài)及輕度認(rèn)知功能受損患者因行為紊亂加重而入院，應(yīng)用奎硫平治療，漸增至500 mg睡前，以控制行為紊亂、幻覺(jué)及睡眠差。精神癥狀改善后，評(píng)估認(rèn)知功能，應(yīng)用多奈哌齊治療，2周后增至10 mg/d，數(shù)天后，患者出現(xiàn)躁狂癥狀，言語(yǔ)增多、情感高漲及激越，睡眠需要減少，整天打掃衛(wèi)生。停用多奈哌齊2周后，躁狂癥狀完全緩解。Hategan 等[27]報(bào)道1例既往有抑郁障礙病史的Alzheimer病患者在多奈哌齊加量期間出現(xiàn)伴有精神病性癥狀的躁狂發(fā)作。

10.2誘發(fā)創(chuàng)傷后回憶 Wolff[28]報(bào)道1例87歲第二次世界大戰(zhàn)老兵，在晚上服用多奈哌齊10 mg，出現(xiàn)抑制不住的神風(fēng)特攻隊(duì)攻擊的回憶，而在應(yīng)用5 mg時(shí)不發(fā)生，減量后緩解。

10.3其他 已有多奈哌齊致譫妄、攻擊、暴力行為及妄想性蟲(chóng)獸寄生感的報(bào)道。

11 撤藥綜合征

Bidzan等[29]報(bào)道1例62歲的女性Alzheimer病患者，已應(yīng)用多奈哌齊10 mg/d治療約1年，患者出現(xiàn)低熱，體溫37.8 ℃及消化道不適，其家庭醫(yī)生認(rèn)為是多奈哌齊不良反應(yīng)，囑其停用多奈哌齊，不但低熱及消化道不適無(wú)改善，停藥3天后出現(xiàn)癡呆癥狀?lèi)夯?，焦慮加重，最終出現(xiàn)譫妄，再次服用多奈哌齊5 mg, 2次/d，并給予抗炎治療，阿司匹林1 500 mg及維生素C, 2天后譫妄緩解，患者精神狀態(tài)穩(wěn)定。5天后患者消化道不適消失，體溫恢復(fù)正常。

12 其他

已有多奈哌齊致線狀I(lǐng)gA疾病及上消化道出血再發(fā)的報(bào)道[30-31]。

多奈哌齊的這些不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視，在臨床工作中，要嚴(yán)格掌握多奈哌齊的適應(yīng)證和禁忌證，避免濫用藥物，在用藥期間要嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，確保用藥安全。