孫振曉，于相芬

(臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東 臨沂 276005)

多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)，可應(yīng)用于Alzheimer病、血管性癡呆、腦外傷后癡呆、路易體癡呆、帕金森氏病性癡呆、唐氏綜合征、孤獨癥、注意缺陷多動障礙等疾病的治療[1]。隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，對其不良反應(yīng)的認(rèn)識也不斷深化，現(xiàn)綜述如下。

1 皮膚不良反應(yīng)

多奈哌齊的皮膚不良反應(yīng)已有數(shù)例報道。Bryant等[2]報道多奈哌齊致紫癜皮疹1例，系82歲女性患者，有記憶障礙病史2年，血常規(guī)及生化檢查正常，應(yīng)用多奈哌齊5 mg/d治療，4天后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，軀干及四肢出現(xiàn)紫癜皮疹，停用多奈哌齊，胃腸道癥狀消失，皮疹消退，再次應(yīng)用多奈哌齊16天后，其軀干及下肢又出現(xiàn)紫癜皮疹，多次監(jiān)測血小板計數(shù)正常，停用多奈哌齊，4周后紫癜皮疹消退。也有多奈哌齊致紅斑狼瘡及職業(yè)性接觸性蕁麻疹的報道。

2 過量

已有數(shù)例多奈哌齊過量的報道。Garlich等[3]報道1例14個月男孩吞服多奈哌齊10 mg， 3小時后送入急診室，來院時患兒昏睡、流涎，多次嘔吐、腹瀉，瞳孔正常。體溫36.8 ℃，血壓103/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率140次/分，呼吸36次/分， 血氧飽和度97%。其流涎、嘔吐、腹瀉癥狀緩解后，出現(xiàn)陣發(fā)性焦慮不安，在接下來4天，出現(xiàn)陣發(fā)性無癥狀性心動過緩及短暫的交界性心律，住院5天，病情穩(wěn)定出院。Thornton等[4]報道1例2歲女孩吞服多奈哌齊及美金剛致腦病，患兒表現(xiàn)焦慮不安并有視幻覺，在急診室，患兒出現(xiàn)不動及眼球向右斜視。腦電圖發(fā)現(xiàn)非特異性腦病，未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)及感染性疾病，在入院時多奈哌齊及美金剛血藥濃度分別為470 ng/ml(治療濃度范圍25～50 ng/ml)及32 ng/ml(治療濃度范圍75～150 ng/ml)，經(jīng)支持治療72小時后恢復(fù)。Yano等[5]報道1例79歲Alzheimer病患者因誤服多奈哌齊45 mg出現(xiàn)膽堿能癥狀而入院，表現(xiàn)心動過緩、竇性心律失常、嘔吐及呼吸功能不全。靜脈應(yīng)用阿托品治療，第二天晚上其膽堿能癥狀減輕，5天后出院。入院時多奈哌齊濃度54.6 ng/ml，約90小時后降至正常。

3 心臟不良反應(yīng)

乙酰膽堿經(jīng)膽堿酯酶代謝失活，多奈哌齊抑制膽堿酯酶，從而抑制乙酰膽堿降解，乙酰膽堿抑制心臟竇房結(jié)功能，引起心動過緩，繼之引起低血壓暈厥[1]。Calvo-Romero等[6]報道1例81歲高血壓心肌病患者，在應(yīng)用多奈哌齊治療3周后，出現(xiàn)有癥狀的竇性心動過緩，暈厥及左心衰竭，停用多奈哌齊, 竇性心動過緩消失，24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)竇房結(jié)病變，隨訪6個月未再出現(xiàn)竇性心動過緩。Kitt等[7]報道多奈哌齊致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速1例，系80歲的女性Alzheimer病患者，當(dāng)多奈哌齊劑量從5 mg增至10 mg時，出現(xiàn)腹瀉、嘔吐及行為障礙惡化，心電圖示QTc間期延長。入院后不久，患者出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，伴有多型性室性心動過速。應(yīng)用200 J電除顫, 心肺復(fù)蘇成功。停用多奈哌齊，QTc間期恢復(fù)正常，未再發(fā)生心律失常。Suleyman等[8]報道1例82歲男性Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊1個月后出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯及室性快速性心律失常，因頭暈及暈厥入急診室，立即在右心室安裝臨時心室起搏導(dǎo)管，在安裝后第4天心臟節(jié)律恢復(fù)至正常竇性節(jié)律。已有多奈哌齊引起病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心肌缺血、心臟性暈厥、心臟節(jié)律改變伴QT間期延長的報道。

4 頑固性呃逆

McGrane等[9]報道多奈哌齊致頑固性呃逆1例，應(yīng)用常規(guī)治療藥物無效，停用多奈哌齊后，呃逆消失。再次應(yīng)用多奈哌齊后呃逆再現(xiàn)，停用后呃逆再次消失。

5 肝臟不良反應(yīng)

多奈哌齊單用或與抗抑郁劑合用均有肝臟不良反應(yīng)的報道。Dierckx等[10]報道1例Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊治療出現(xiàn)中毒性肝炎，經(jīng)肝活組織檢查證實。Verrico等[11]報道1例83歲女性Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊5 mg/d合并舍曲林200 mg/d治療10天后出現(xiàn)爆發(fā)性肝炎，表現(xiàn)意識不清及黃疸，血清總膽紅素5.6 mg/dL, γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGTP)1 208 IU/L, 堿性磷酸酶369 IU/L。腹部CT示膽石癥，沒有膽管擴張，肝、脾及胰腺正常。肝活檢示肝門區(qū)散在的嗜酸性粒細(xì)胞及明顯的膽汁淤積，符合急性化學(xué)性肝炎的表現(xiàn)。GGTP及總膽紅素最高值分別為2 235 IU/L, 22.6 mg/dL。停用多奈哌齊及舍曲林， 2個月后病情改善，肝功能恢復(fù)正常。亦有多奈哌齊合并氟西汀、多奈哌齊合并西酞普蘭致肝毒性的報道。

6 泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)

6.1尿失禁 Hashimoto等[12]報道94例應(yīng)用多奈哌齊治療的Alzheimer病患者7例出現(xiàn)尿失禁，多數(shù)為短暫性的。Pachaiyappan等[13]報道1例注意缺陷多動障礙患者應(yīng)用多奈哌齊后出現(xiàn)尿失禁。

6.2急性腎功能衰竭 Sahin等[14]報道1例84歲男性Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊5 mg/d治療2個月后出現(xiàn)橫紋肌溶解繼發(fā)急性腎功能衰竭，表現(xiàn)虛弱及意識清晰度降低，2天后入急診室，檢查發(fā)現(xiàn)患者表情冷漠、不合作、肌力降低。血尿素128 mg/dL，肌酐6.06 mg/dL， 肌酸激酶3 613 mg/dL。停用多奈哌齊，由于沒有血液透析指征，僅給予輸液治療，患者腎功能逐漸改善，12天后恢復(fù)。

6.3對性功能影響 Segrec等[15]報道1例79歲女性Alzheimer病患者，一直應(yīng)用多奈哌齊合并噻奈普汀治療，在多奈哌齊劑量增加后出現(xiàn)性欲亢進(jìn)，停用多奈哌齊后性欲恢復(fù)正常，再次應(yīng)用多奈哌齊后又出現(xiàn)性欲亢進(jìn)，再次停用后又消失，隨訪6個月，未再出現(xiàn)性欲亢進(jìn)。也有多奈哌齊致不適當(dāng)性行為的報道。

7 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

7.1肌陣攣 Bougea等[16]報道1例80歲女性Alzheimer 病患者應(yīng)用多奈哌齊30 mg/d 25天后出現(xiàn)雙上下肢肌陣攣發(fā)作，停用多奈哌齊36小時后，肌陣攣頻率明顯減少，隨訪6個月未再出現(xiàn)。

7.2舞蹈樣動作 Nozaki等[17]報道多奈哌齊致舞蹈樣動作1例。

7.3抽搐發(fā)作 Babic等[18]報道多奈哌齊致抽搐發(fā)作1例。

7.4錐體外系反應(yīng) Hasegawa等[19]報道1例78歲女性路易體癡呆患者，應(yīng)用多奈哌齊5 mg/d 18個月后出現(xiàn)頸部肌張力障礙，停用多奈哌齊3周后消失。5個月后再次服用多奈哌齊3～5 mg/d，治療1個月后又出現(xiàn)頸部側(cè)斜，體格檢查及實驗室檢查及頸部MRI檢查正常。肌電圖檢查示頸部肌肉張力改變。停用多奈哌齊3周后，頸部側(cè)斜消失。Carcenac等[20]報道3例Alzheimer病患者應(yīng)用多奈哌齊治療后出現(xiàn)嚴(yán)重步態(tài)異常，1例合用帕羅西汀、1例合用抗精神病藥物，3例中有2例停用多奈哌齊后錐外系反應(yīng)消失。也有多奈哌齊致Pisa綜合征的報道。多奈哌齊增加紋狀體的膽堿能，可引起帕金森氏綜合征[1]。Kang等[21]報道1例腦外傷患者應(yīng)用多奈哌齊10 mg/d合并利培酮2 mg/d出現(xiàn)帕金森氏綜合征，停用利培酮及多奈哌齊，數(shù)天內(nèi)帕金森氏癥狀迅速消失。

8 惡性綜合征

惡性綜合征是一種少見的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，以肌強直、震顫、發(fā)熱、自主神經(jīng)功能紊亂、精神狀態(tài)的改變、白細(xì)胞及肌酸激酶水平升高為特征。Matsumoto等[22]報道多奈哌齊致惡性綜合征1例。Warwick等[23]報道多奈哌齊與奧氮平相互作用致惡性綜合征1例，系78歲男性患者，有22年分裂情感性精神障礙及5年癡呆病史，因疲乏、進(jìn)行性虛弱、意識不清、嗜睡5天，嚴(yán)重肌強直1天送入急診室?；颊?0年來一直應(yīng)用奧氮平治療，未見不良反應(yīng)。在1周前開始應(yīng)用多奈哌齊治療輕度癡呆。根據(jù)病史、體格檢查及實驗室檢查，診斷藥物相互作用所致惡性綜合征，經(jīng)停用多奈哌齊及奧氮平，對癥支持治療后恢復(fù)。也有多奈哌齊與馬普替林合用致惡性綜合征的報道。

9 對睡眠的影響

9.1夢魘 乙酰膽堿可興奮中樞，增加覺醒度，常見失眠，偶見夢魘[1]。Singer等[24]對8例Alzheimer病患者研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊可致夢魘，而且發(fā)現(xiàn)夢魘發(fā)生與多奈哌齊晚間劑量相關(guān)，提示多奈哌齊增強快速眼動睡眠期大腦皮層視覺活動是引起夢魘的可能機制。

9.2睡眠梭狀波 Ozaki等[25]報道1例老年路易體癡呆患者發(fā)生快速眼動睡眠行為障礙，預(yù)處理多導(dǎo)睡眠監(jiān)測顯示快速眼動睡眠期肌張力低下，沒有睡眠梭狀波及慢波睡眠缺失。應(yīng)用多奈哌齊后患者妄想癥狀及認(rèn)知功能明顯改善，預(yù)處理多導(dǎo)睡眠監(jiān)測顯示有大量睡眠梭狀波。

10 精神方面不良反應(yīng)

10.1躁狂 Leung[26]報道1例70歲男性偏執(zhí)型精神分裂癥、酒精依賴及輕度認(rèn)知功能受損患者因行為紊亂加重而入院，應(yīng)用奎硫平治療，漸增至500 mg睡前，以控制行為紊亂、幻覺及睡眠差。精神癥狀改善后，評估認(rèn)知功能，應(yīng)用多奈哌齊治療，2周后增至10 mg/d，數(shù)天后，患者出現(xiàn)躁狂癥狀，言語增多、情感高漲及激越，睡眠需要減少，整天打掃衛(wèi)生。停用多奈哌齊2周后，躁狂癥狀完全緩解。Hategan 等[27]報道1例既往有抑郁障礙病史的Alzheimer病患者在多奈哌齊加量期間出現(xiàn)伴有精神病性癥狀的躁狂發(fā)作。

10.2誘發(fā)創(chuàng)傷后回憶 Wolff[28]報道1例87歲第二次世界大戰(zhàn)老兵，在晚上服用多奈哌齊10 mg，出現(xiàn)抑制不住的神風(fēng)特攻隊攻擊的回憶，而在應(yīng)用5 mg時不發(fā)生，減量后緩解。

10.3其他 已有多奈哌齊致譫妄、攻擊、暴力行為及妄想性蟲獸寄生感的報道。

11 撤藥綜合征

Bidzan等[29]報道1例62歲的女性Alzheimer病患者，已應(yīng)用多奈哌齊10 mg/d治療約1年，患者出現(xiàn)低熱，體溫37.8 ℃及消化道不適，其家庭醫(yī)生認(rèn)為是多奈哌齊不良反應(yīng)，囑其停用多奈哌齊，不但低熱及消化道不適無改善，停藥3天后出現(xiàn)癡呆癥狀惡化，焦慮加重，最終出現(xiàn)譫妄，再次服用多奈哌齊5 mg, 2次/d，并給予抗炎治療，阿司匹林1 500 mg及維生素C, 2天后譫妄緩解，患者精神狀態(tài)穩(wěn)定。5天后患者消化道不適消失，體溫恢復(fù)正常。

12 其他

已有多奈哌齊致線狀I(lǐng)gA疾病及上消化道出血再發(fā)的報道[30-31]。

多奈哌齊的這些不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視，在臨床工作中，要嚴(yán)格掌握多奈哌齊的適應(yīng)證和禁忌證，避免濫用藥物，在用藥期間要嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)，及時處理，確保用藥安全。