嚴(yán)巧巧, 狄亞珍

(1.寧波大學(xué)臨床學(xué)院, 浙江 寧波 315000；2.寧波婦女兒童醫(yī)院 小兒風(fēng)濕免疫科, 浙江 寧波 315000)

國際風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)盟(ILAR)兒科常委會(huì)專家組2001年將幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)定義為16歲以下兒童的持續(xù)6周以上的不明原因關(guān)節(jié)腫脹。其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明了，目前認(rèn)為其是一種T細(xì)胞異常識(shí)別自身抗原而引起的自身免疫病[1]。其臨床表現(xiàn)以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征，并伴多系統(tǒng)功能損害(包括關(guān)節(jié)、心臟、眼、皮膚、肝、脾、淋巴結(jié)等)。現(xiàn)研究證實(shí)[2]心血管系統(tǒng)并發(fā)癥已成為JIA患兒死亡的第二大原因，且國外眾多研究對(duì)兒童時(shí)期患有JIA的患者進(jìn)行長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，40%～50%的JIA炎癥活動(dòng)會(huì)持續(xù)至成年，說明有JIA病史的患者其心血管不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)性可能增加[3-4]。雖然動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病臨床多出現(xiàn)在中老年時(shí)期，但近年來其被認(rèn)為是一種病變始于兒童時(shí)期，并在各種危險(xiǎn)因素的作用下逐漸進(jìn)展的疾病。現(xiàn)有研究表明30%JIA患兒有早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)跡象[5]。故本文針對(duì)JIA患兒易早發(fā)AS目前證據(jù)做一綜述。

1 危險(xiǎn)因素與JIA心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

1.1血脂異常 血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。血脂異常中低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)及總膽固醇(totat cholesterol, TC)水平與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病呈正相關(guān)，而高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病呈負(fù)相關(guān)。多項(xiàng)研究表明JIA患兒在急性期及過后的很長時(shí)間內(nèi)存在血脂代謝異常，但各項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)不盡相同。IIowite等[6]首次描述了JIA患兒的血脂改變，其特征是HDL-C水平降低，TG和極低密度脂蛋白(very low density lpoprotein, VLDL)水平升高，且目前這種類似促動(dòng)脈粥樣硬化的血脂模式更常見于活動(dòng)性JIA和全身性JIA患兒[7-8]，與疾病持續(xù)時(shí)間和炎癥反應(yīng)水平呈正比，Skare等[9]進(jìn)一步論證患兒年齡越大，這種改變?cè)矫黠@。相比之下，Gonvalves等[10]針對(duì)51例JIA(平均年齡11歲)患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，這些患兒HDL-C水平下降，TG和VLDL水平更低。Marangoni等[11]發(fā)現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎JIA患兒HDL-C水平降低，LDL-C、TG、TC水平升高，且提出HDL-C水平與疾病的活動(dòng)度和藥物治療無關(guān)。

這些數(shù)據(jù)之間差異的原因尚不清楚，部分學(xué)者認(rèn)為與JIA分型和活動(dòng)水平相關(guān)[12]，也有研究表明藥物的應(yīng)用影響JIA患兒血脂變化。腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑治療JIA與HDL水平升高有關(guān)，有逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化作用[13-15]。然而糖皮質(zhì)激素對(duì)JIA患兒血脂的影響存在矛盾點(diǎn)，糖皮質(zhì)激素的抗炎作用能引起良性的脂質(zhì)分泌，而Skare等[9]研究發(fā)現(xiàn)使用糖皮質(zhì)激素患者HDL水平卻增高。

1.2肥胖 肥胖是心血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之一。對(duì)154例美國JIA兒童研究[16]中發(fā)現(xiàn)，18%的JIA患兒存在肥胖癥，與健康美國兒童肥胖率相當(dāng)。多項(xiàng)研究表明[17-18]，與健康同齡人比較，JIA患兒超重和肥胖的比例更高，且身體結(jié)構(gòu)趨向于成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的類風(fēng)濕惡病質(zhì)模式[19]：即BMI正?；蛟黾?，肌肉量減少、全身脂肪量增加，相關(guān)因素尚未明確，可能與炎癥活動(dòng)、細(xì)胞因子、藥物、飲食攝入不足和身體活動(dòng)限制有關(guān)[20]。Barbara等[21]證明JIA肥胖兒童發(fā)生亞臨床心血管改變的概率更高，強(qiáng)調(diào)了肥胖在預(yù)測JIA早發(fā)AS中的重要性。在成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，低BMI值與心血管風(fēng)險(xiǎn)呈正比，考慮與脂肪衍生物如瘦素等在炎癥和自身免疫中的作用有關(guān)[22]。但尚未有研究探討低BMI值與JIA患兒心血管指數(shù)關(guān)系，故探討JIA中肥胖和體脂組成與心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化之間的進(jìn)一步研究尤為必要。

1.3糖尿病 Schenck等[23]對(duì)德國國家數(shù)據(jù)庫12 269例JIA患兒分析得出共58例合并1型糖尿病(T1D)，患病率為0.5%，與一般人群比較，1型糖尿病患病率明顯升高，其中63%患兒在JIA發(fā)病前就已經(jīng)患有T1D。而在此之前，Hermann等[24]通過調(diào)查54 911例德國1型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，106例同時(shí)患有JIA，且該研究還發(fā)現(xiàn)同時(shí)患有JIA和T1D的兒童在其他自身免疫性疾病方面的發(fā)病率也較高。然而目前尚沒有文獻(xiàn)評(píng)估JIA患兒心血管疾病與胰島素抵抗的流行程度的研究。

1.4體育活動(dòng) 參加中等強(qiáng)度的體育活動(dòng)可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，包括冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、心肌梗死等，目前認(rèn)為缺乏體育活動(dòng)會(huì)影響風(fēng)濕病患兒的情緒調(diào)節(jié)、代謝異常(血脂異常、肥胖、高血壓和胰島素抵抗)、免疫功能紊亂等，缺乏體育活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致JIA患兒肌肉萎縮，關(guān)節(jié)僵硬，脂肪量增加，骨骼量減少[25-26]，Bohr等[27]研究發(fā)現(xiàn)在JIA患兒中僅19%女孩和45%男孩進(jìn)行體育活動(dòng)，與健康對(duì)照組相比平均運(yùn)動(dòng)能力較弱，這一事實(shí)在多項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證[28-29]。Levieveld等[30]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)JIA患兒組體育活動(dòng)和能量消耗顯著降低，且疾病活動(dòng)程度、功能水平和體育活動(dòng)之間并無明顯關(guān)系，這說明JIA患兒低體育活動(dòng)現(xiàn)象并不能理解為功能性，更有可能是患兒的心理因素。Gualano等[31]關(guān)于JIA運(yùn)動(dòng)綜述中明確表明適當(dāng)運(yùn)動(dòng)是治療JIA的一種安全有效的方法，且早在2002年運(yùn)動(dòng)與體育運(yùn)動(dòng)會(huì)議關(guān)節(jié)炎工作組指南建議[32]，JIA患兒應(yīng)定期進(jìn)行中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和強(qiáng)化鍛煉。目前尚不清楚是否會(huì)影響心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

2 AS發(fā)生的潛在機(jī)制

2.1血管內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮功能障礙是AS早期發(fā)生、發(fā)展的核心因素，與年齡相匹配的對(duì)照者比較，JIA患兒早期就已發(fā)生內(nèi)皮功能障礙[33]。有報(bào)道[34-35]在JIA患兒血清中與內(nèi)皮激活相關(guān)的促炎性黏附因子水平升高，且證實(shí)與疾病活動(dòng)度相關(guān)。一項(xiàng)研究[36]表明JIA患兒循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells, EPCs)水平下降，與心血管病的發(fā)病率和血管損傷的危險(xiǎn)因素呈負(fù)相關(guān)，另有研究[37]發(fā)現(xiàn)JIA患兒IL-37水平與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和其受體呈正相關(guān)，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，故而JIA患兒的血管損傷和內(nèi)皮修復(fù)之間存在不平衡，這可能加速斑塊的進(jìn)展。除此之外，Martini等[36]研究卻發(fā)現(xiàn)JIA患兒血清EPCs水平維持在正常范圍內(nèi)，而接受糖皮質(zhì)激素治療的JIA患兒EPCs水平下降，接受甲氨喋呤和TNF-α抑制劑的患兒該細(xì)胞水平未見明顯變化，考慮藥物對(duì)JIA血管內(nèi)皮損傷的不良影響[35]。Tasaki等[38]在SoJIA患兒中進(jìn)一步研究表明Ang-Ⅱ/Ang-I失調(diào)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。因此，JIA患兒存在著損傷的內(nèi)皮修復(fù)，從而加快斑塊形成。

2.2血管僵硬度 動(dòng)脈僵硬度是用來形容動(dòng)脈壁彈性的指標(biāo)，反映了早期血管壁結(jié)構(gòu)與功能的變化?？赏ㄟ^頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜的厚度(IMT)、無創(chuàng)性測量脈搏波速度(PWV)和血流量介導(dǎo)的血管擴(kuò)張?jiān)u價(jià)動(dòng)脈僵硬度，現(xiàn)已證實(shí)JIA患兒此類標(biāo)記物的顯著變化。

IMT是成人AS的預(yù)測指標(biāo)，與AS及其他心血管事件的發(fā)生正相關(guān)。在患有川崎病、肥胖、高膽固醇、1型糖尿病的兒童中，均發(fā)現(xiàn)IMT。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)JIA患兒也有IMT現(xiàn)象，但各個(gè)亞型的數(shù)據(jù)各不相同。其中兩項(xiàng)研究表明SoJIA患兒IMT增加，而在少關(guān)節(jié)組和多關(guān)節(jié)組并未發(fā)現(xiàn)[39-40]，也有研究發(fā)現(xiàn)在少關(guān)節(jié)和多關(guān)節(jié)組中IMT值升高[14, 41]，而Evensen等[42]針對(duì)病程延續(xù)到16歲以后的JIA成人患者的研究發(fā)現(xiàn)，IMT值在多關(guān)節(jié)組和全身組差異并統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且患病兒童IMT持續(xù)時(shí)間比成人短，進(jìn)一步提出了早期AS逆轉(zhuǎn)的理論。

脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)是壓力或流量波在動(dòng)脈段中傳輸?shù)乃俣?，是?dòng)脈僵硬度最簡單、無創(chuàng)、有效和可重復(fù)的測量指標(biāo)，動(dòng)脈越僵硬，PWV越快。通常使用的是主動(dòng)脈PWV(aortic pulse wave velocity, aPWV), 即頸-股動(dòng)脈PWV(carotid-femoral pulse wave velocity, cfPWV)[43]。Valhos等[39]利用血壓計(jì)系統(tǒng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)JIA患兒aPWV較健康對(duì)照組下降，而與該結(jié)果相反，有研究[44]經(jīng)磁共振成像評(píng)估的aPWV在JIA患兒中升高，我們猜測可能與不同手段檢測aPWV有關(guān)。Aulie等[45]首次跟蹤了平均年齡38.4歲的87例成人JIA患者，發(fā)現(xiàn)26%患者冠狀動(dòng)脈鈣化，且相較于健康對(duì)照組，cfPWV平均值差異僅為0.3 m/s，而另有研究分析[46]顯示，PWV每增加1 m/s，相對(duì)應(yīng)的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)率則增加15%，因此這種差異不容忽視。至于這種動(dòng)脈僵硬度增高的原因尚未明了，Sozeri等[47]將soJIA患兒cfPWV升高部分歸因于炎癥標(biāo)志物水平的升高，提示全身炎癥和內(nèi)皮功能受損之間存在聯(lián)系。

2.3慢性炎癥反應(yīng) 近年來，AS是一種慢性炎癥疾病已獲得認(rèn)可，JIA患者關(guān)節(jié)以外的病變也具有血管炎癥的特點(diǎn)，關(guān)節(jié)外及血管本身的炎癥均可加速AS斑塊形成。血管慢性炎癥涉及許多炎癥免疫細(xì)胞，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，在JIA中高水平炎癥細(xì)胞因子，如C反應(yīng)蛋白(C-creative protein，CRP)、TNF-α、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)等加速AS斑塊形成[48]。目前研究報(bào)道了JIA患兒病情活躍期血管內(nèi)皮細(xì)胞中可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM-1)、E-選擇蛋白(E-selectin)和P-選擇蛋白(P-selectin)上調(diào)，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥[34, 49-50]。CRP作為全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，同時(shí)也是AS發(fā)病機(jī)制中的中介因子，早已被證實(shí)與JIA亞臨床動(dòng)脈硬化程度(通過頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜的厚度測量)存在相關(guān)[41, 51]。TNF-α則通過增加內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附因子，提高趨化蛋白水平，促進(jìn)單核細(xì)胞募集至血管壁，增加巨噬細(xì)胞清道夫受體表達(dá)加速泡沫細(xì)胞形成，研究發(fā)現(xiàn)[13, 15]，TNF-α抑制劑能有效改善JIA患兒血脂水平和內(nèi)皮功能，且治療時(shí)間越長該變化越明顯，間接證明TNF-α在疾病活動(dòng)期可能會(huì)加劇脂代謝紊亂，上述途徑可能是TNF-α參與JIA早發(fā)AS的致病機(jī)制。

2.4氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化及心血管病變的發(fā)生發(fā)展中起重要作用?；钚匝?reactive oxygen species, ROS)及相關(guān)氧化產(chǎn)物是內(nèi)皮損傷和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)及釋放各種促炎性細(xì)胞因子的主要原因。目前多項(xiàng)研究表明JIA患兒在疾病活動(dòng)期存在較高水平的NO[34, 52-53]，而NO作為一種很強(qiáng)的血管舒張因子，可通過NO/cGMP信號(hào)通路介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。同時(shí)也有學(xué)者[52]還發(fā)現(xiàn)JIA患兒血清FRAP較低，提示存在抗氧化能力低下。髓過氧化物酶(MPO)作為獨(dú)立于脂質(zhì)和其他傳統(tǒng)心血管病變的冠心病危險(xiǎn)因素，可促進(jìn)AS斑塊內(nèi)脂蛋白氧化、內(nèi)皮損傷、細(xì)胞外基質(zhì)降解，在AS起始和發(fā)展中起重要作用[54]，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在JIA患兒發(fā)病早期MPO水平增高[40, 55]，Ilisson等[40]更是發(fā)現(xiàn)其MPO水平與IMP正相關(guān)，同時(shí)Breda等[14]表明JIA患兒血清PGF-2α水平也與IMP正相關(guān)，上述均提示JIA患兒血清中氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物水平與動(dòng)脈僵硬度存在聯(lián)系，我們推測JIA患兒早發(fā)AS時(shí)期內(nèi)存在著氧化應(yīng)激增強(qiáng)狀態(tài)。

大量的流行病學(xué)研究表明JIA患兒心血管病發(fā)率和病死率升高，其機(jī)制涉及多方面且復(fù)雜，目前這一領(lǐng)域存在許多挑戰(zhàn)：①JIA作為一種異質(zhì)性疾病，不同亞型的臨床癥狀、全身炎癥程度、疾病預(yù)后都存在一定差異，研究時(shí)需考慮到臨床上顯著的CVD可能只會(huì)在持續(xù)炎癥的患者中增加，故而并非所有亞型均會(huì)加速AS發(fā)展；②絕大部分JIA活動(dòng)期發(fā)生在兒童或青少年期，成年后較少出現(xiàn)，這表明臨床結(jié)果和觀察數(shù)據(jù)可能在未來幾十年內(nèi)無法獲得；③關(guān)于心血管異常以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估只在兒童和青少年統(tǒng)計(jì)，成年后風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系尚不清楚。