陳先睿，黃建琪，郭碧赟，溫 紅，白海濤，許錦平

(廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科，廈門(mén)市兒科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廈門(mén)大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)學(xué)研究所，福建 廈門(mén) 361000)

急性單核細(xì)胞白血病(acute monocytic leukemia, AML-M5)是急性髓細(xì)胞白血病(Acute myeloid leukemia, AML)的一種，各中心報(bào)道AML-M5占AML的11.5%～27.5%，在兒童白血病中相對(duì)較少且預(yù)后較差[1-2]。腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)是一種腦靜脈性血管病，在兒童缺血性腦血管病中占20%左右，其發(fā)病率較成人稍高，為7/100萬(wàn)比(2～5)/100萬(wàn)[3]。兒童CVST病因多樣復(fù)雜且與成人明顯不同，加之臨床表現(xiàn)亦多樣，癥狀和體征均缺乏特異性，因此極易誤診或漏診，導(dǎo)致患兒病殘率和病死率均較高[4-5]。本文報(bào)道了1 例以CVST為首發(fā)表現(xiàn)的AML-M5患兒的診治過(guò)程，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)CVST的發(fā)病機(jī)制和臨床治療進(jìn)行討論分析，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1病史 患兒，男，10歲，因“反復(fù)頭痛2月”于2017年1月15日入院。入院前2個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以右側(cè)疼痛為著，向頸部放射，具體性質(zhì)描述不清，程度中，可忍受，1～2次/d，無(wú)頭暈，無(wú)視物模糊，無(wú)肢體無(wú)力，無(wú)抽搐，無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽，無(wú)嘔吐，無(wú)皮疹，無(wú)關(guān)節(jié)疼痛，就診當(dāng)?shù)卦\所口服止痛類藥物治療無(wú)好轉(zhuǎn)，1個(gè)月前就診外院行頭顱磁共振血管成像(MRA)+磁共振靜脈造影(MRV)、腦血管CT-數(shù)字剪影血管造影術(shù)(DSA)示“右側(cè)橫竇、乙狀竇、竇匯及上矢狀竇靜脈血栓形成”，血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)8.84×109/L，中性粒細(xì)胞(N)44%，淋巴細(xì)胞(L)43%，血紅蛋白(HGB) 88 g/L，血小板(PLT)256×109/L，診斷為“顱內(nèi)靜脈血栓，中度貧血，右側(cè)乳突炎”，予“美羅培南抗感染、甘露醇降顱壓，低分子肝素鈣抗凝”等治療20天，期間復(fù)查2次血常規(guī)示“WBC 3.5×109/L，N% 34%，L% 47%，HGB 101 g/L，PLT 193×109/L和WBC 2.52×109/L，N% 32.7%，L% 45.5%，HGB 96 g/L，PLT 271×109/L”，予“地榆升白片”升白細(xì)胞，患兒頭痛緩解出院。6天前再次出現(xiàn)頭痛，性質(zhì)基本同前，再次就診外院，診斷為“CVST”，予抗感染、抗凝等治療，復(fù)查血常規(guī)“外周血原始細(xì)胞25%”后考慮“白血??？”，遂轉(zhuǎn)診我院門(mén)診擬“白血??？CVST”收入院。既往病史、個(gè)人史及家族史均無(wú)特殊，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史，發(fā)病以來(lái)體重減少2.5 kg。

1.2體格檢查 體溫36.8 ℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，體重27 kg，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，意識(shí)清楚，精神尚可。面色稍蒼白，右側(cè)頸部可觸及數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié)，最大約1 cm×1 cm，無(wú)觸痛，活動(dòng)可，質(zhì)地中等。肺部呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心腹查體無(wú)特殊。神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)陽(yáng)性體征。入院初步診斷：①白血??？②CVST。

1.3輔助檢查 急診血常規(guī)+網(wǎng)織: WBC 4.32×109/L, HGB 80.00 g/L, PLT 306.00×109/L，晚幼粒1%, 異型淋巴細(xì)胞2%, 幼稚細(xì)胞15%, 中性桿狀核細(xì)胞18%, 中性分葉核細(xì)胞13%, 淋巴細(xì)胞50%, 嗜酸細(xì)胞1%, 有核紅細(xì)胞6%。急診凝血四項(xiàng)+ D-二聚體(D-D)+纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP) +抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)(入院時(shí)): AT-Ⅲ 91%, 凝血酶原時(shí)間(PT)17.5 s, INR值1.47, 活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)58.1秒, 凝血酶時(shí)間(TT)14.5秒, 纖維蛋白原(FIB)5.68 g/L, D-D 0.78 mg/L, FDP 2.57 mg/L。骨髓涂片：原、幼單核細(xì)胞比例增多，占27.5%，血象、骨髓象提示AML-M5b，見(jiàn)圖1。頭顱磁共振成像(MRI)平掃+增強(qiáng)：①考慮上矢狀竇、竇匯及右側(cè)乙狀竇內(nèi)血栓形成，余未見(jiàn)明顯異常; ②副鼻竇炎癥、右乳突炎; ③腺樣體肥大，見(jiàn)圖2。肺部CT：雙肺胸膜下散在團(tuán)片狀密度增高影，周圍可見(jiàn)暈征，以雙肺底為著，增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化，動(dòng)脈期明顯，實(shí)質(zhì)期略減退；雙肺門(mén)區(qū)未見(jiàn)明顯異常；縱隔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，心影形態(tài)、大小未見(jiàn)明顯異常；胸膜未見(jiàn)增厚，胸腔未見(jiàn)積液。腦脊液病理：僅見(jiàn)極少許退變的鱗狀上皮細(xì)胞及個(gè)別疑似退變的淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞。血栓彈力試驗(yàn)(TEG):正常。Ⅴ因子+Ⅶ因子+Ⅷ因子+Ⅸ因子+Ⅹ因子+Ⅺ因子: Ⅹ因子108%, Ⅺ因子102%, Ⅴ因子54%, Ⅶ因子77%, Ⅷ因子158%, Ⅸ因子98%。抗心磷脂抗體、蛋白C、蛋白S均正常。風(fēng)濕免疫全套：正常。急診凝血4項(xiàng)+D-D+FDP(出院時(shí)):PT 15.5秒, INR值1.25, APTT 65.1 s, TT 14.8 s, FIB 6.78 g/L, D-D 0.38 mg/L, FDP 2.10 mg/L。

1.4治療與隨訪 入院先予抗感染、甘露醇降顱壓等治療，完善骨髓細(xì)胞學(xué)明確AML-M5b后予“DAE方案”化療，化療順利，期間予“低分子肝素鈉75 U/kg，每12小時(shí)一次”皮下注射抗凝治療10天后改為普通肝素鈉 50 IU/kg，每8小時(shí)1次“靜脈滴注抗凝治療7天，并加用”華法林鈉片2.5 mg，每天1次口服抗凝治療3天后患兒出現(xiàn)化療后骨髓抑制并血小板減少、鼻衄、血尿，復(fù)查凝血功能APTT顯著延長(zhǎng)(APTT 109 s，INR 4.95)，予?！叭A法林”并維生素k拮抗、輸新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物和鼻腔填塞治療2天，患兒未再活動(dòng)性出血，復(fù)查凝血功能好轉(zhuǎn)，繼續(xù)經(jīng)化療以及抗凝治療監(jiān)測(cè)后復(fù)查顱腦MR：①右側(cè)頂葉新見(jiàn)小出血灶伴周圍輕度腦水腫改變，請(qǐng)結(jié)合臨床。②右側(cè)乙狀竇及橫竇、竇匯及上矢狀竇未見(jiàn)顯示，伴腦表面增粗靜脈影，較前相仿；原直竇內(nèi)異常高FLAIR影已未見(jiàn)(圖3)，神經(jīng)功能評(píng)估未見(jiàn)異常，患兒病情好轉(zhuǎn)遂出院。出院診斷：AML-M5b；CVST；化療后骨髓抑制；肺部感染；凝血障礙：鼻出血，尿道出血。出院后予繼續(xù)口服華法林抗凝，門(mén)診隨訪定期監(jiān)測(cè)凝血功能、血常規(guī)，備行下一化療。

圖1 骨髓細(xì)胞學(xué) (瑞氏-吉姆薩染色，10×100倍) 圖2 增強(qiáng)T1WI(治療前) 圖3 平掃FLAIR(治療后)

2 討 論

血栓形成是血液系統(tǒng)惡性腫瘤中常見(jiàn)并發(fā)癥，亦是兒童惡性腫瘤死亡的主要原因之一。而臨床中急性白血病的出血導(dǎo)致的高致殘率與死亡率往往掩蓋了血栓形成的臨床表現(xiàn)，其CVST相關(guān)的死亡率約10%[6]。一項(xiàng)1 824例大樣本研究顯示急性白血病患兒的腦血栓發(fā)生率為1.1%[7]。急性白血病的血栓形成機(jī)制尚未完全明確，可能因急性白血病腫瘤細(xì)胞的淤滯與浸潤(rùn)誘發(fā)其凝血機(jī)制異常相關(guān)。急性白血病腫瘤細(xì)胞可通過(guò)多種途徑作用于凝血纖溶系統(tǒng)導(dǎo)致更為復(fù)雜的凝血障礙，包括①急性白血病腫瘤細(xì)胞含有的促凝物質(zhì)活性較正常白細(xì)胞增強(qiáng)，可在血管內(nèi)大量聚集促凝物質(zhì)；②腫瘤細(xì)胞分泌和釋放促凝物質(zhì)直接或間接啟動(dòng)外凝和共同途徑激活誘發(fā)凝血功能亢進(jìn)，PT縮短，F(xiàn)IB及纖維蛋白裂解產(chǎn)物生成增多，引起血液呈高凝狀態(tài)使血管內(nèi)血栓形成；③小血管與毛細(xì)血管壁常附著白血病細(xì)胞，特別是原始單核細(xì)胞及粒細(xì)胞，因細(xì)胞胞體大且可塑性小，容易在血管內(nèi)淤滯形成血栓和栓塞；④白血病繼發(fā)感染后細(xì)菌毒素為較強(qiáng)的促凝物質(zhì)，可破壞毛細(xì)血管完整性導(dǎo)致血管內(nèi)皮膠原暴露，聚集血小板形成血栓栓塞[8-10]。本例患兒為AML-M5，此型白血病易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括蛛網(wǎng)膜和硬腦膜、腦實(shí)質(zhì)和脈絡(luò)叢等，患兒病程早期即出現(xiàn)典型的CVST表現(xiàn)，與血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致發(fā)生血栓的可能存在密切關(guān)聯(lián)。本例患兒診治過(guò)程中未進(jìn)一步查找顱內(nèi)血栓的病因是導(dǎo)致漏診或延遲診斷的原因之一。

目前關(guān)于以CVST首發(fā)的兒童急性白血病的臨床治療罕見(jiàn)報(bào)道，多數(shù)為白血病化療過(guò)程中并發(fā)深靜脈血栓的病例報(bào)告[4]，且尚無(wú)兒童血液腫瘤并發(fā)CVST的相關(guān)指南或診療建議。臨床中急性白血病的治療以化療為主，而化療藥物即可能引起靜脈血栓形成同時(shí)又可能誘發(fā)凝血功能異常：①化療藥物可直接誘導(dǎo)激活單核-巨噬細(xì)胞組織因子及血小板，且化療過(guò)程中凋亡細(xì)胞的釋放增加了細(xì)胞組織因子的表達(dá)與激活，兩者均易促進(jìn)血栓形成；②化療藥物直間接造成機(jī)體免疫抑制繼發(fā)感染也損害血管內(nèi)皮系統(tǒng)促進(jìn)血栓形成；③化療藥物亦可通過(guò)增加纖溶酶原激活物抑制物和降低纖溶酶原激活物，從而降低纖維溶解水平形成血栓；④化療過(guò)程中可造成骨髓抑制以及促凝血功能異常，如血小板減少以及凝血時(shí)間延長(zhǎng)均可造成出血；⑤化療后免疫功能低下繼發(fā)重癥感染亦可導(dǎo)致凝血異常甚至彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。相反的，CVST則以抗凝或溶栓治療為首選，而肝素、華法林等抗凝藥物則可增加急性白血病患兒出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，兩者的臨床治療存在一定的矛盾。本例患兒的臨床治療首先建立在積極緩解白血病的基礎(chǔ)上，同時(shí)適時(shí)進(jìn)行抗凝并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血功能。CVST的首選治療方法是抗凝，抗凝可預(yù)防發(fā)生靜脈血栓形成，阻止血栓進(jìn)展并促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，預(yù)防出現(xiàn)深靜脈或肺栓塞[11]。一項(xiàng)396例CVST患兒的多中心臨床研究顯示，未接受抗凝治療患兒的病死率與CVST復(fù)發(fā)率均顯著高于接受抗凝治療患兒，缺乏抗凝治療是兒童CVST復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。另一項(xiàng)多中心研究顯示早期診斷并接受干預(yù)治療的CVST患兒較少發(fā)生神經(jīng)功能缺陷后遺癥及低病死率[13]。本例患兒早期應(yīng)用低分子肝素和普通肝素鈉抗凝治療，期間化療后骨髓抑制伴發(fā)活動(dòng)性出血，經(jīng)積極對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，復(fù)查顱腦MR血栓顯著好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)小局灶顱內(nèi)出血，經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估未見(jiàn)功能異常。有研究顯示，CVST患者即使出現(xiàn)靜脈血栓栓塞后繼發(fā)顱內(nèi)出血但仍能從抗凝治療中獲益[14]。2013中國(guó)靜脈和靜脈竇血栓形成診治的多中心專家共識(shí)組指出顱內(nèi)出血并非抗凝治療禁忌證，可評(píng)價(jià)出血體積大小，調(diào)整抗凝藥物的劑量，嚴(yán)重時(shí)可停用抗凝藥物[3]。CVST閉塞靜脈再通通常只發(fā)生在早期數(shù)月，因此早期治療對(duì)改善預(yù)后尤為重要。目前多數(shù)研究及相關(guān)指南推薦的首選抗凝方案是：治療早期予普通肝素靜脈滴注或低分子肝素皮下注射，連用2周后過(guò)渡到口服華法林抗凝維持3～6個(gè)月。本例患者早期低分子肝素抗凝治療2周即獲得閉塞靜脈竇再通，與文獻(xiàn)報(bào)道的病例早期抗凝治療一致，均取得良好療效[3, 15-17]。目前尚無(wú)充分證據(jù)支持兒童CVST系統(tǒng)性溶栓治療，對(duì)于CVST患兒病情嚴(yán)重且抗凝治療無(wú)效可考慮應(yīng)用[5]。但是溶栓治療可能增加出血意外風(fēng)險(xiǎn)，具有下列條件可能考慮溶栓治療：白血病原發(fā)病經(jīng)治療后已控制；深靜脈血栓形成1周內(nèi)或肺栓塞范圍大者導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)變化[18-21]。本例患兒在進(jìn)行白血病原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上積極抗凝，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)后病情好轉(zhuǎn)，并無(wú)溶栓指征。

綜上所述，本例為罕見(jiàn)的以CVST為首發(fā)表現(xiàn)的AML患兒，盡管早期通過(guò)腦CT-DSA或MRV的早期影像學(xué)明確CVST診斷，但該患兒在2個(gè)月時(shí)間內(nèi)多次就診后方發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性疾病。本例患兒在外院治療“CVST”期間出現(xiàn)白細(xì)胞進(jìn)行性下降，其提示可能存在血液系統(tǒng)疾病，轉(zhuǎn)診后檢查外周血見(jiàn)原始細(xì)胞25%才明確其原發(fā)病為白血病。本例研究建議臨床醫(yī)生在臨床工作中需多方面分析考慮，在積極抗血栓治療的同時(shí)應(yīng)仔細(xì)篩查原發(fā)病因以避免漏診和誤診，這對(duì)患者的及時(shí)治療及改善預(yù)后至關(guān)重要。