陳先睿，黃建琪，郭碧赟，溫 紅，白海濤，許錦平

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科，廈門市兒科重點實驗室，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)學(xué)研究所，福建 廈門 361000)

急性單核細胞白血病(acute monocytic leukemia, AML-M5)是急性髓細胞白血病(Acute myeloid leukemia, AML)的一種，各中心報道AML-M5占AML的11.5%～27.5%，在兒童白血病中相對較少且預(yù)后較差[1-2]。腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)是一種腦靜脈性血管病，在兒童缺血性腦血管病中占20%左右，其發(fā)病率較成人稍高，為7/100萬比(2～5)/100萬[3]。兒童CVST病因多樣復(fù)雜且與成人明顯不同，加之臨床表現(xiàn)亦多樣，癥狀和體征均缺乏特異性，因此極易誤診或漏診，導(dǎo)致患兒病殘率和病死率均較高[4-5]。本文報道了1 例以CVST為首發(fā)表現(xiàn)的AML-M5患兒的診治過程，并復(fù)習相關(guān)文獻，對CVST的發(fā)病機制和臨床治療進行討論分析，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

1.1病史 患兒，男，10歲，因“反復(fù)頭痛2月”于2017年1月15日入院。入院前2個月無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以右側(cè)疼痛為著，向頸部放射，具體性質(zhì)描述不清，程度中，可忍受，1～2次/d，無頭暈，無視物模糊，無肢體無力，無抽搐，無發(fā)熱，無咳嗽，無嘔吐，無皮疹，無關(guān)節(jié)疼痛，就診當?shù)卦\所口服止痛類藥物治療無好轉(zhuǎn)，1個月前就診外院行頭顱磁共振血管成像(MRA)+磁共振靜脈造影(MRV)、腦血管CT-數(shù)字剪影血管造影術(shù)(DSA)示“右側(cè)橫竇、乙狀竇、竇匯及上矢狀竇靜脈血栓形成”，血常規(guī)：白細胞(WBC)8.84×109/L，中性粒細胞(N)44%，淋巴細胞(L)43%，血紅蛋白(HGB) 88 g/L，血小板(PLT)256×109/L，診斷為“顱內(nèi)靜脈血栓，中度貧血，右側(cè)乳突炎”，予“美羅培南抗感染、甘露醇降顱壓，低分子肝素鈣抗凝”等治療20天，期間復(fù)查2次血常規(guī)示“WBC 3.5×109/L，N% 34%，L% 47%，HGB 101 g/L，PLT 193×109/L和WBC 2.52×109/L，N% 32.7%，L% 45.5%，HGB 96 g/L，PLT 271×109/L”，予“地榆升白片”升白細胞，患兒頭痛緩解出院。6天前再次出現(xiàn)頭痛，性質(zhì)基本同前，再次就診外院，診斷為“CVST”，予抗感染、抗凝等治療，復(fù)查血常規(guī)“外周血原始細胞25%”后考慮“白血?。俊?，遂轉(zhuǎn)診我院門診擬“白血病？CVST”收入院。既往病史、個人史及家族史均無特殊，無藥物、食物過敏史，發(fā)病以來體重減少2.5 kg。

1.2體格檢查 體溫36.8 ℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，體重27 kg，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，意識清楚，精神尚可。面色稍蒼白，右側(cè)頸部可觸及數(shù)個腫大淋巴結(jié)，最大約1 cm×1 cm，無觸痛，活動可，質(zhì)地中等。肺部呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心腹查體無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。入院初步診斷：①白血??？②CVST。

1.3輔助檢查 急診血常規(guī)+網(wǎng)織: WBC 4.32×109/L, HGB 80.00 g/L, PLT 306.00×109/L，晚幼粒1%, 異型淋巴細胞2%, 幼稚細胞15%, 中性桿狀核細胞18%, 中性分葉核細胞13%, 淋巴細胞50%, 嗜酸細胞1%, 有核紅細胞6%。急診凝血四項+ D-二聚體(D-D)+纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP) +抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)(入院時): AT-Ⅲ 91%, 凝血酶原時間(PT)17.5 s, INR值1.47, 活化部分凝血活酶時間(APTT)58.1秒, 凝血酶時間(TT)14.5秒, 纖維蛋白原(FIB)5.68 g/L, D-D 0.78 mg/L, FDP 2.57 mg/L。骨髓涂片：原、幼單核細胞比例增多，占27.5%，血象、骨髓象提示AML-M5b，見圖1。頭顱磁共振成像(MRI)平掃+增強：①考慮上矢狀竇、竇匯及右側(cè)乙狀竇內(nèi)血栓形成，余未見明顯異常; ②副鼻竇炎癥、右乳突炎; ③腺樣體肥大，見圖2。肺部CT：雙肺胸膜下散在團片狀密度增高影，周圍可見暈征，以雙肺底為著，增強后明顯不均勻強化，動脈期明顯，實質(zhì)期略減退；雙肺門區(qū)未見明顯異常；縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)，心影形態(tài)、大小未見明顯異常；胸膜未見增厚，胸腔未見積液。腦脊液病理：僅見極少許退變的鱗狀上皮細胞及個別疑似退變的淋巴細胞樣細胞。血栓彈力試驗(TEG):正常。Ⅴ因子+Ⅶ因子+Ⅷ因子+Ⅸ因子+Ⅹ因子+Ⅺ因子: Ⅹ因子108%, Ⅺ因子102%, Ⅴ因子54%, Ⅶ因子77%, Ⅷ因子158%, Ⅸ因子98%?？剐牧字贵w、蛋白C、蛋白S均正常。風濕免疫全套：正常。急診凝血4項+D-D+FDP(出院時):PT 15.5秒, INR值1.25, APTT 65.1 s, TT 14.8 s, FIB 6.78 g/L, D-D 0.38 mg/L, FDP 2.10 mg/L。

1.4治療與隨訪 入院先予抗感染、甘露醇降顱壓等治療，完善骨髓細胞學(xué)明確AML-M5b后予“DAE方案”化療，化療順利，期間予“低分子肝素鈉75 U/kg，每12小時一次”皮下注射抗凝治療10天后改為普通肝素鈉 50 IU/kg，每8小時1次“靜脈滴注抗凝治療7天，并加用”華法林鈉片2.5 mg，每天1次口服抗凝治療3天后患兒出現(xiàn)化療后骨髓抑制并血小板減少、鼻衄、血尿，復(fù)查凝血功能APTT顯著延長(APTT 109 s，INR 4.95)，予?！叭A法林”并維生素k拮抗、輸新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物和鼻腔填塞治療2天，患兒未再活動性出血，復(fù)查凝血功能好轉(zhuǎn)，繼續(xù)經(jīng)化療以及抗凝治療監(jiān)測后復(fù)查顱腦MR：①右側(cè)頂葉新見小出血灶伴周圍輕度腦水腫改變，請結(jié)合臨床。②右側(cè)乙狀竇及橫竇、竇匯及上矢狀竇未見顯示，伴腦表面增粗靜脈影，較前相仿；原直竇內(nèi)異常高FLAIR影已未見(圖3)，神經(jīng)功能評估未見異常，患兒病情好轉(zhuǎn)遂出院。出院診斷：AML-M5b；CVST；化療后骨髓抑制；肺部感染；凝血障礙：鼻出血，尿道出血。出院后予繼續(xù)口服華法林抗凝，門診隨訪定期監(jiān)測凝血功能、血常規(guī)，備行下一化療。

圖1 骨髓細胞學(xué) (瑞氏-吉姆薩染色，10×100倍) 圖2 增強T1WI(治療前) 圖3 平掃FLAIR(治療后)

2 討 論

血栓形成是血液系統(tǒng)惡性腫瘤中常見并發(fā)癥，亦是兒童惡性腫瘤死亡的主要原因之一。而臨床中急性白血病的出血導(dǎo)致的高致殘率與死亡率往往掩蓋了血栓形成的臨床表現(xiàn)，其CVST相關(guān)的死亡率約10%[6]。一項1 824例大樣本研究顯示急性白血病患兒的腦血栓發(fā)生率為1.1%[7]。急性白血病的血栓形成機制尚未完全明確，可能因急性白血病腫瘤細胞的淤滯與浸潤誘發(fā)其凝血機制異常相關(guān)。急性白血病腫瘤細胞可通過多種途徑作用于凝血纖溶系統(tǒng)導(dǎo)致更為復(fù)雜的凝血障礙，包括①急性白血病腫瘤細胞含有的促凝物質(zhì)活性較正常白細胞增強，可在血管內(nèi)大量聚集促凝物質(zhì)；②腫瘤細胞分泌和釋放促凝物質(zhì)直接或間接啟動外凝和共同途徑激活誘發(fā)凝血功能亢進，PT縮短，F(xiàn)IB及纖維蛋白裂解產(chǎn)物生成增多，引起血液呈高凝狀態(tài)使血管內(nèi)血栓形成；③小血管與毛細血管壁常附著白血病細胞，特別是原始單核細胞及粒細胞，因細胞胞體大且可塑性小，容易在血管內(nèi)淤滯形成血栓和栓塞；④白血病繼發(fā)感染后細菌毒素為較強的促凝物質(zhì)，可破壞毛細血管完整性導(dǎo)致血管內(nèi)皮膠原暴露，聚集血小板形成血栓栓塞[8-10]。本例患兒為AML-M5，此型白血病易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括蛛網(wǎng)膜和硬腦膜、腦實質(zhì)和脈絡(luò)叢等，患兒病程早期即出現(xiàn)典型的CVST表現(xiàn)，與血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致發(fā)生血栓的可能存在密切關(guān)聯(lián)。本例患兒診治過程中未進一步查找顱內(nèi)血栓的病因是導(dǎo)致漏診或延遲診斷的原因之一。

目前關(guān)于以CVST首發(fā)的兒童急性白血病的臨床治療罕見報道，多數(shù)為白血病化療過程中并發(fā)深靜脈血栓的病例報告[4]，且尚無兒童血液腫瘤并發(fā)CVST的相關(guān)指南或診療建議。臨床中急性白血病的治療以化療為主，而化療藥物即可能引起靜脈血栓形成同時又可能誘發(fā)凝血功能異常：①化療藥物可直接誘導(dǎo)激活單核-巨噬細胞組織因子及血小板，且化療過程中凋亡細胞的釋放增加了細胞組織因子的表達與激活，兩者均易促進血栓形成；②化療藥物直間接造成機體免疫抑制繼發(fā)感染也損害血管內(nèi)皮系統(tǒng)促進血栓形成；③化療藥物亦可通過增加纖溶酶原激活物抑制物和降低纖溶酶原激活物，從而降低纖維溶解水平形成血栓；④化療過程中可造成骨髓抑制以及促凝血功能異常，如血小板減少以及凝血時間延長均可造成出血；⑤化療后免疫功能低下繼發(fā)重癥感染亦可導(dǎo)致凝血異常甚至彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。相反的，CVST則以抗凝或溶栓治療為首選，而肝素、華法林等抗凝藥物則可增加急性白血病患兒出血風險。因此，兩者的臨床治療存在一定的矛盾。本例患兒的臨床治療首先建立在積極緩解白血病的基礎(chǔ)上，同時適時進行抗凝并動態(tài)監(jiān)測凝血功能。CVST的首選治療方法是抗凝，抗凝可預(yù)防發(fā)生靜脈血栓形成，阻止血栓進展并促進側(cè)支循環(huán)開放，預(yù)防出現(xiàn)深靜脈或肺栓塞[11]。一項396例CVST患兒的多中心臨床研究顯示，未接受抗凝治療患兒的病死率與CVST復(fù)發(fā)率均顯著高于接受抗凝治療患兒，缺乏抗凝治療是兒童CVST復(fù)發(fā)的獨立危險因素[12]。另一項多中心研究顯示早期診斷并接受干預(yù)治療的CVST患兒較少發(fā)生神經(jīng)功能缺陷后遺癥及低病死率[13]。本例患兒早期應(yīng)用低分子肝素和普通肝素鈉抗凝治療，期間化療后骨髓抑制伴發(fā)活動性出血，經(jīng)積極對癥處理后好轉(zhuǎn)，復(fù)查顱腦MR血栓顯著好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)小局灶顱內(nèi)出血，經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)評估未見功能異常。有研究顯示，CVST患者即使出現(xiàn)靜脈血栓栓塞后繼發(fā)顱內(nèi)出血但仍能從抗凝治療中獲益[14]。2013中國靜脈和靜脈竇血栓形成診治的多中心專家共識組指出顱內(nèi)出血并非抗凝治療禁忌證，可評價出血體積大小，調(diào)整抗凝藥物的劑量，嚴重時可停用抗凝藥物[3]。CVST閉塞靜脈再通通常只發(fā)生在早期數(shù)月，因此早期治療對改善預(yù)后尤為重要。目前多數(shù)研究及相關(guān)指南推薦的首選抗凝方案是：治療早期予普通肝素靜脈滴注或低分子肝素皮下注射，連用2周后過渡到口服華法林抗凝維持3～6個月。本例患者早期低分子肝素抗凝治療2周即獲得閉塞靜脈竇再通，與文獻報道的病例早期抗凝治療一致，均取得良好療效[3, 15-17]。目前尚無充分證據(jù)支持兒童CVST系統(tǒng)性溶栓治療，對于CVST患兒病情嚴重且抗凝治療無效可考慮應(yīng)用[5]。但是溶栓治療可能增加出血意外風險，具有下列條件可能考慮溶栓治療：白血病原發(fā)病經(jīng)治療后已控制；深靜脈血栓形成1周內(nèi)或肺栓塞范圍大者導(dǎo)致血流動力學(xué)變化[18-21]。本例患兒在進行白血病原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上積極抗凝，經(jīng)綜合評價和監(jiān)測后病情好轉(zhuǎn)，并無溶栓指征。

綜上所述，本例為罕見的以CVST為首發(fā)表現(xiàn)的AML患兒，盡管早期通過腦CT-DSA或MRV的早期影像學(xué)明確CVST診斷，但該患兒在2個月時間內(nèi)多次就診后方發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性疾病。本例患兒在外院治療“CVST”期間出現(xiàn)白細胞進行性下降，其提示可能存在血液系統(tǒng)疾病，轉(zhuǎn)診后檢查外周血見原始細胞25%才明確其原發(fā)病為白血病。本例研究建議臨床醫(yī)生在臨床工作中需多方面分析考慮，在積極抗血栓治療的同時應(yīng)仔細篩查原發(fā)病因以避免漏診和誤診，這對患者的及時治療及改善預(yù)后至關(guān)重要。