顧曉花, 沈 策

支氣管擴(kuò)張癥(支擴(kuò))是常見的呼吸系統(tǒng)疾病,也是導(dǎo)致呼吸道疾病死亡的重要原因[1]。支擴(kuò)是慢性氣道炎癥引起的支氣管不可逆擴(kuò)張,主要表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咳痰、呼吸困難或反復(fù)咯血。支擴(kuò)極易合并感染,常見病原體有銅綠假單胞菌、分枝桿菌、流感嗜血桿菌和真菌等,治療方面除了既往的抗感染治療外,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)治療方面近來也引起相當(dāng)?shù)闹匾?。我們收治?007年7月至2008年8月期間的支擴(kuò)合并感染的患者,予小劑量阿奇霉素治療6個(gè)月,發(fā)現(xiàn)效果良好,現(xiàn)報(bào)道如下。

材料與方法

一、研究對象

(一)病例選擇 共入選患者35例,男25例,女10例,年齡39～73歲。

(二)入選標(biāo)準(zhǔn) ①病例選自門診及住院的支擴(kuò)患者,有反復(fù)咳嗽、咳痰或合并咯血癥狀;②胸部CT檢查證實(shí)為支擴(kuò);③FEV1占預(yù)計(jì)值 40%～80%;④血?dú)夥治鰺o呼吸衰竭表現(xiàn)(即PaO2＞60 mmHg,PaCO2＜50 mmHg);⑤依從性良好,能完成觀察周期并配合治療。

(三)排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重的呼吸衰竭需機(jī)械通氣治療者;②重度肺源性心臟病伴心力衰竭者;③合并其他臟器嚴(yán)重疾病,如嚴(yán)重冠心病、高血壓、未控制的糖尿病、肝腎功能不全等;④肺功能FEV1占預(yù)計(jì)值小于40%。

二、研究方法

(一)治療方法 入選病例在就診時(shí)均予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,包括阿莫西林、哌拉西林、頭孢他啶、頭孢哌酮、左氧氟沙星和莫西沙星等,治療1周癥狀好轉(zhuǎn)以后停用靜脈補(bǔ)液,加用口服阿奇霉素,劑量為每周2次,每次250 mg,維持治療6個(gè)月。期間若有急性加重需到醫(yī)院就診或增加隨訪次數(shù),并可酌情加用抗生素、化痰藥、止咳藥(如累計(jì)使用阿奇霉素之外的抗生素超過8周需剔除)。6個(gè)月后進(jìn)行療效觀察。

急性加重評定標(biāo)準(zhǔn)參考Kim等[2]的標(biāo)準(zhǔn),至少滿足以下9項(xiàng)中的4項(xiàng)：①痰量或痰色的改變;②呼吸困難加重;③咳嗽加重;④發(fā)熱;⑤喘息加重;⑥全身情況不適或活動量明顯下降;⑦肺功能減退;⑧胸部影像學(xué)上可見肺部病灶的進(jìn)展;⑨肺部聽診的變化。

(二)觀察項(xiàng)目

1.治療開始半年內(nèi)急性加重的次數(shù)(以病歷卡記錄及隨訪記錄為準(zhǔn))、痰量的變化、痰細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)的結(jié)果、肺功能的變化(采用德國耶格公司的肺功能儀)。

2.回顧治療前半年內(nèi)(未用阿奇霉素治療)的急性加重次數(shù)(以病歷卡就診記錄為準(zhǔn))及開始治療時(shí)的每日平均咳痰量。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、治療前后急性加重次數(shù)和痰量的變化

所有患者完成了隨訪,無患者退出或被剔除。阿奇霉素治療半年中患者的急性加重次數(shù)較治療前的半年里明顯減少,自覺咳嗽、咳痰、氣促、發(fā)熱等癥狀改善;觀察期間平均加重次數(shù)由治療前的4.0次減少為2.2次,前后兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療半年后記錄的平均每日咳痰量較開始治療時(shí)亦明顯減少,咳痰量由治療前的每日0.068 L減少為0.034 L,前后兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

二、治療前后痰培養(yǎng)結(jié)果的變化

入選患者使用阿奇霉素治療半年后復(fù)查痰培養(yǎng)(晨起漱口后的第1口深部咳出的痰液),發(fā)現(xiàn)痰液微生物學(xué)的細(xì)菌譜發(fā)生了變化,痰培養(yǎng)的總體陽性率降低,尤其銅綠假單胞菌的陽性率明顯降低(見表1)。

表1 治療前后痰細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果比較Table 1.Change of sputum culture results after therapy

三、治療前后肺功能的變化

患者治療前后檢查肺功能發(fā)現(xiàn)反映小氣道功能的肺功能指標(biāo)明顯改善(見表2)。

表2 治療前后肺功能的變化Table 2.Change of lung function following therapy

討 論

支擴(kuò)是一種氣道破壞性慢性炎癥性疾病,病因目前仍不明確,研究表明遺傳相關(guān)性疾病(如肺囊性纖維化)、免疫缺陷性疾病(如AIDS)、風(fēng)濕性疾病或慢性阻塞性肺疾病等均可引起支擴(kuò)表現(xiàn)[3]。臨床表現(xiàn)主要為咳黏性、膿性或者韌性的痰液,痰量與呼吸道功能減退密切相關(guān)[4]。治療方面主要分為急性加重期的突擊治療和緩解期的維持治療。支擴(kuò)患者較多合并銅綠假單胞菌感染,本研究也觀察到了此現(xiàn)象,隨著銅綠假單胞菌感染減少,患者的癥狀也有改善。故目前對于支擴(kuò)患者急性期的抗生素治療策略是必須使用對銅綠假單胞菌有抗菌活性的抗菌藥物,尤其是對那些初始使用其他抗生素治療效果不佳的患者。其具體機(jī)制可能是阿奇霉素能抑制銅綠假單胞菌產(chǎn)生很多毒性物質(zhì),如外毒素、蛋白酶、生物膜形成、黏附運(yùn)動等[5-6],從而抑制了細(xì)菌的活力。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)阿奇霉素亦能減少氣道其他細(xì)菌的定植和繁殖,如金葡菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌等,目前沒有對于細(xì)菌本身作用機(jī)制的相關(guān)報(bào)道,可能與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對氣道上皮的炎癥因子(如IL-6,IL-8,TNF-α等)、防御素、黏附分子、上皮-黏膜屏障等均有調(diào)節(jié)作用[7],從而改變宿主的免疫功能有關(guān)。但由于本研究收集例數(shù)相對偏少,痰培養(yǎng)陽性率偏低,故有待進(jìn)一步臨床觀察了解阿奇霉素對細(xì)菌的作用。

而對于急性期后的維持治療,很多研究都有類似的觀點(diǎn),即需要長期使用抗生素來抑制氣道細(xì)菌的增殖。但是諸多臨床經(jīng)驗(yàn)表明長期預(yù)防性使用抗菌藥物會有較多不良反應(yīng)和形成抗菌藥物耐藥,且不會改善患者的肺功能。但是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的獨(dú)特作用機(jī)制卻能實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)。近來研究表明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能改善支擴(kuò)患者的臨床癥狀并且能減緩肺功能的惡化[8],而并未發(fā)現(xiàn)其嚴(yán)重的不良反應(yīng)或耐藥產(chǎn)生。這與本研究觀察到的現(xiàn)象是一致的。本研究觀察到長期小劑量阿奇霉素能減少痰量、減少急性加重次數(shù)并能提高支擴(kuò)患者的肺功能,主要表現(xiàn)在FEV1、PEF等小氣道指標(biāo),這可能與抑制氣道上皮來源的基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)[9],也可能與減少氣道分泌物后減輕小氣道阻塞性病變有關(guān)。

當(dāng)然,除了口服大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為維持治療的方案,吸入氣道擴(kuò)張劑和皮質(zhì)激素對于支擴(kuò)患者的癥狀和肺功能的改善亦可能有益處,盡管作用機(jī)制不盡相同,目前這些并未在本研究中探及。

關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療支擴(kuò)等氣道慢性炎癥的具體作用機(jī)制目前仍不是很清楚,但阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯抗生素對于支擴(kuò)等疾病的治療中可能通過抑制細(xì)菌毒力和對宿主的免疫調(diào)節(jié)作用而改善氣道慢性炎癥,從而改善通氣功能,因此長期小劑量口服阿奇霉素治療支擴(kuò)在臨床上是可行的;具體內(nèi)在機(jī)制有待進(jìn)一步研究和探討。

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