吳一凡 王樂(lè)樂(lè) 徐金富

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所 200433

支氣管擴(kuò)張癥(支擴(kuò))以反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染和氣道進(jìn)行性的病理性擴(kuò)張為特征的一種慢性氣道疾病。近年來(lái),隨著大眾的重視與檢測(cè)水平的提高檢出率不斷提升,支擴(kuò)已被認(rèn)為是繼慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘之后第三大常見(jiàn)的慢性氣道疾病[1]。本文總結(jié)了2020年呼吸學(xué)界對(duì)支擴(kuò)的基礎(chǔ)及臨床研究,以期幫助讀者對(duì)支擴(kuò)的前沿進(jìn)展有整體全面了解。

一、支擴(kuò)的機(jī)制研究

非囊性纖維化支擴(kuò)是指一系列引起氣道損傷的疾病,導(dǎo)致炎癥、黏液分泌增加和感染,從而導(dǎo)致永久性氣道擴(kuò)張。由細(xì)菌、病毒、真菌或分枝桿菌等微生物引起的氣道炎癥可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞遷移和蛋白酶的釋放,伴隨氣道損傷和氣道分泌物的產(chǎn)生,從而造成氣道重塑。此外,氣道微生物組學(xué)的改變與反復(fù)下呼吸道感染相關(guān)的病原微生物的出現(xiàn)有關(guān)。

一項(xiàng)由Vidal課題組牽頭的來(lái)自3 個(gè)中心的128例支擴(kuò)患者研究表明,可以根據(jù)氣道中抗菌肽、炎癥、組織重塑和組織損傷的情況予以分層,并且這些免疫變量的組合表明與疾病嚴(yán)重程度和未來(lái)加重的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[2]。Chalmers等[3]隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)表明,接受24周治療的256例患者中87例接受安慰劑,82 例接受布倫索卡替(brensocatib)10 mg,87 例接受布倫索卡替25 mg,第25百分位第一次惡化時(shí)間安慰劑組為67 d、布倫索卡替10 mg組為134 d、布倫索卡替25 mg組為96 d;并且兩種劑量的布倫索卡替組都顯示痰中性粒細(xì)胞彈性酶活性較基線下降。故表示二肽基肽酶1抑制劑dipeptidyl peptidase 1(DPP-1)布倫索卡替通過(guò)降低痰中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性,延長(zhǎng)穩(wěn)定期支擴(kuò)患者首次發(fā)作時(shí)間。α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)是支擴(kuò)的原因之一,α-1抗胰蛋白酶在肺細(xì)胞內(nèi)缺乏增加了中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性,促進(jìn)組織破壞導(dǎo)致肺氣腫。但英國(guó)胸科協(xié)會(huì)的支擴(kuò)指南不推薦常規(guī)檢測(cè)患者的AATD[4]。Carreto等[5]的研究進(jìn)一步支持該結(jié)論,該團(tuán)隊(duì)從2012-2016年在英國(guó)的兩個(gè)中心對(duì)1 600例支擴(kuò)患者進(jìn)行了篩查,只有8 例(0.5%)AATD 患者被確診,所以在英國(guó)沒(méi)有必要對(duì)其進(jìn)行常規(guī)篩查。另一項(xiàng)研究證實(shí)痰液中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平的升高與疾病嚴(yán)重程度和不良臨床結(jié)局相關(guān),并驗(yàn)證了一種檢測(cè)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的方法[6]。殼三糖甘酶是由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的可分解幾丁質(zhì)的酶,研究指出殼三糖甘酶活性可能是鑒別東南亞地區(qū)支擴(kuò)患者真菌驅(qū)動(dòng)的“頻繁加重因子”的有效臨床工具[7]。另外有研究指出,血清豆胱胺可以預(yù)測(cè)支擴(kuò)患者的長(zhǎng)期全因病死率和心血管病死率[8]。支擴(kuò)是心血管疾病和心功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而內(nèi)皮祖細(xì)胞與心血管危險(xiǎn)因素或心功能障礙呈負(fù)相關(guān)。中山大學(xué)的一項(xiàng)研究提示支擴(kuò)患者中循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能顯著降低,與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān),且與超敏C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6水平呈負(fù)相關(guān)[9]。

二、支擴(kuò)的診斷

支擴(kuò)的診斷有賴于影像學(xué)檢查,同時(shí),還需關(guān)注其發(fā)生的高危人群、高危因素和發(fā)展的嚴(yán)重程度。

ATS的支擴(kuò)指南中指出,當(dāng)臨床懷疑支擴(kuò)時(shí),推薦行高分辨計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)以確認(rèn)診斷[4]。支擴(kuò)的胸部HRCT 主要表現(xiàn)直接征象包括:(1)支氣管內(nèi)徑/伴行肺動(dòng)脈直徑>1 cm;(2)從中心到外周,支氣管未逐漸變細(xì);(3)距外周胸膜1 cm 或接近縱隔胸膜范圍內(nèi)可見(jiàn)支氣管影。間接征象包括: (1)支氣管壁增厚; (2)黏液嵌塞;(3)呼氣相CT 發(fā)現(xiàn)“馬賽克”征或“氣體陷閉”[10]。但是Meerburg 等[11]篩選了4 182篇摘要和972篇全文,其中包括122篇研究,總結(jié)了42種量化支擴(kuò)的評(píng)分方法,該研究不支持支擴(kuò)單獨(dú)常用氣道徑-動(dòng)脈比率以1.0為界值,因?yàn)闅獾?動(dòng)脈比值的截止值在1.0～1.5,對(duì)于氣道內(nèi)徑和氣道外徑是否應(yīng)該被用于計(jì)算該比值沒(méi)有一致意見(jiàn)。使用內(nèi)徑可能源于支氣管造影用于診斷支氣管擴(kuò)張的時(shí)代,因?yàn)椴杉膱D像只顯示內(nèi)徑,然而,病變肺部的氣道壁異常增厚,如CT 所見(jiàn)內(nèi)徑減小,這可能導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張的假陰性診斷。所以,目前建議同時(shí)考慮氣道的內(nèi)徑和外徑進(jìn)行影像學(xué)診斷,以BSI評(píng)分、E-FACED 評(píng)分進(jìn)行嚴(yán)重度評(píng)分。

病因?qū)W診斷可以幫助支擴(kuò)的分型,目前以病因分為ABPA、免疫缺陷、PCD、NTM 肺病等多種類型,不同病因的支擴(kuò)患者治療策略可完全不同[12]。西班牙的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究對(duì)5種常見(jiàn)的病因?qū)W診斷(特發(fā)性、感染后、COPD、哮喘、免疫缺陷或其他罕見(jiàn)疾病)進(jìn)行了分析,對(duì)新發(fā)成人支擴(kuò)患者通過(guò)臨床、實(shí)驗(yàn)室和放射檢查等手段進(jìn)行病因評(píng)估,提示一些變量可能為診斷支擴(kuò)的分型做出一些預(yù)測(cè)作用,如性別(女性常為特發(fā)性支擴(kuò),而男性COPD 型更常見(jiàn)),是否曾患肺炎(常為非特發(fā)性),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(感染后的BSI評(píng)分較低,COPD 類型的支擴(kuò)E-FACED 評(píng)分較高)和某些實(shí)驗(yàn)室變量(特殊抗體等)[13]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)由哮喘引起的支擴(kuò)患者其FEV1%pred、FEV1/FVC、MMEF%pred有明顯差別,作為一種新的表型需引起重視[14]。COPD 患者中CT 表現(xiàn)與支擴(kuò)相一致的概率很高,然而支擴(kuò)的癥狀、臨床診斷與影像學(xué)表現(xiàn)為弱相關(guān),對(duì)每側(cè)3葉肺葉評(píng)估(1分為單側(cè)肺葉缺失,2分為≤50%肺葉受累,3分為>50%肺葉受累),并對(duì)每葉肺支氣管擴(kuò)張程度評(píng)分(0分為無(wú)支氣管擴(kuò)張,1分為≤50%支氣管擴(kuò)張,2分為>50%支氣管擴(kuò)張),只有當(dāng)總分12分的影像學(xué)評(píng)分>4 分時(shí)才對(duì)臨床診斷具有參考意義[15]。

目前常以支擴(kuò)的病因作為分型的主要依據(jù),由于支擴(kuò)的病因多樣,并且不同病因?qū)χ委煼桨讣邦A(yù)后有直接影響,所以正確分型顯得非常重要,仍需要開(kāi)展更多深入的研究。

三、支擴(kuò)的病原微生物特征及其對(duì)疾病的影響

微生物感染對(duì)支擴(kuò)的疾病進(jìn)展與急性加重有著重要作用。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展,微生物組測(cè)序幫助我們進(jìn)一步了解肺部微生物在支擴(kuò)中的影響。通過(guò)采用16S測(cè)序的方法,揭示了支擴(kuò)嚴(yán)重程度與肺微生物組相關(guān),支擴(kuò)患者肺微生物組的豐富度、均勻度、多樣性越低,其病情越嚴(yán)重;肺微生物的群落組成與HRCT 評(píng)分相關(guān),或許微生物分析可以作為支擴(kuò)的潛在檢測(cè)標(biāo)志物之一,然而仍存在諸多挑戰(zhàn)[16]。銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa,Pa)是支擴(kuò)的一種常見(jiàn)定植菌,影響支擴(kuò)患者的疾病預(yù)后。Choate 等[17]對(duì)2008-2018年美國(guó)支擴(kuò)和非結(jié)核分枝桿菌研究注冊(cè)中心的1 831例患者進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Pa定植與患者支擴(kuò)的嚴(yán)重程度(以m-BSI和m-FACED 評(píng)分量化)呈顯著正相關(guān),與沒(méi)有Pa定植的患者相比,Pa定植的患者在使用支擴(kuò)劑前的FEV1%pred要更低。另一項(xiàng)研究表明,呼吸道癥狀的變化與細(xì)菌負(fù)荷的變化相關(guān),減少細(xì)菌負(fù)荷可以改善支擴(kuò)患者呼吸系統(tǒng)癥狀[18]。因此,進(jìn)一步研究解決支擴(kuò)中微生物的改變對(duì)支擴(kuò)患者的生存預(yù)后具有重要意義。

四、支擴(kuò)的治療

(一)糖皮質(zhì)激素治療

2017年ERS、2019年BTS支擴(kuò)指南都不推薦糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,除非有特定的合并癥如哮喘、COPD、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)等[4,19],因?yàn)榇蠖鄶?shù)學(xué)者認(rèn)為常規(guī)使用吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)可能增加支擴(kuò)患者呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)及非結(jié)核分枝桿菌病風(fēng)險(xiǎn)。但通過(guò)對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)進(jìn)行二次分析發(fā)現(xiàn),支擴(kuò)患者中合并嗜酸性粒細(xì)胞增多的病例,在使用糖皮質(zhì)激素后,疾病加重率及住院次數(shù)都顯著下降[20]。血中嗜酸粒細(xì)胞已被證明是COPD 和哮喘患者ICS反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子[21-22],該研究可能提示治療支擴(kuò)患者時(shí),嗜酸性粒細(xì)胞是否增高對(duì)使用ICS 有參考價(jià)值。既往沒(méi)有哮喘、ABPA、COPD,但有高嗜酸粒細(xì)胞的支擴(kuò)患者在吸入丙酸氟替卡松250μg 或500μg 2次/d 6個(gè)月后,有明顯的生活質(zhì)量改善[23-24]。另一項(xiàng)嗜酸性粒細(xì)胞增高型支擴(kuò)患者的治療研究發(fā)現(xiàn),支擴(kuò)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的患者接受美泊利珠單抗或貝那利珠單抗治療后血液中嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少,FEV1%pred、癥狀和Qo L 評(píng)分都有明顯改善,且患者支擴(kuò)急性發(fā)作的頻率顯著降低[25]。支擴(kuò)患者伴嗜酸性粒細(xì)胞增多可針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行治療以控制病情,糖皮質(zhì)激素對(duì)這類患者的治療效果已有初步體現(xiàn),后續(xù)需要更多研究支持這一結(jié)論。

(二)黏液清除治療

支擴(kuò)患者的上皮襯液重吸收存在異常,在吸收過(guò)程中會(huì)引起黏液濃度增高,黏液濃度增高和氣道黏液淤滯會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致氣道炎癥和感染。指南[19]建議對(duì)痰液排出困難且生活質(zhì)量較差的成年支擴(kuò)患者給予長(zhǎng)期黏液清除治療,如通過(guò)霧化高滲、等滲鹽水等可以有效改善患者肺功能,降低急性加重率,提升患者生活質(zhì)量,但這一建議沒(méi)有強(qiáng)有力的臨床證據(jù)支持。在高滲鹽水誘導(dǎo)后收集痰,發(fā)現(xiàn)支擴(kuò)患者痰液與健康人痰液相比,支擴(kuò)患者痰中固體含量、黏液濃度、滲透濃度以及彈性和黏性模量均有所增加,其中總黏蛋白濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康對(duì)照受試者,并且觀察到黏液濃度與疾病嚴(yán)重程度指數(shù)之間有顯著關(guān)聯(lián),痰固體含量與CT 測(cè)量的支擴(kuò)程度和炎癥介質(zhì)呈正相關(guān),因此他們認(rèn)為高濃度的氣道黏液是支擴(kuò)患者的特征,并可能與支擴(kuò)發(fā)病機(jī)制有相關(guān)性[26]。這項(xiàng)研究對(duì)支擴(kuò)患者黏液進(jìn)行了較全面的分析,并對(duì)可能的影響因素進(jìn)行了探討,有助于支擴(kuò)病理生理學(xué)的進(jìn)一步研究,并為未來(lái)藥物治療提供了新的目標(biāo)。黏液清除治療的有效性有了初步證實(shí),但仍需要進(jìn)一步臨床證據(jù)支持,臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者狀況對(duì)其進(jìn)行黏液清除治療,幫助其提高生活質(zhì)量。

(三)抗生素治療

支擴(kuò)目前無(wú)有效治愈方法,因此預(yù)防和控制感染成為改善患者生活質(zhì)量的重要手段,使用抗生素的目的也是如此。支擴(kuò)的肺部微生物情況復(fù)雜,Pa作為一種已知的重要的定植菌,是目前定植研究的主要方向之一,并針對(duì)有無(wú)Pa感染制定不同的抗菌方案,期望實(shí)現(xiàn)Pa的清除。Xu和Dai[27]對(duì)穩(wěn)定型非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張的吸入抗生素治療的研究進(jìn)行薈萃分析,稱吸入抗生素可以有效降低痰中細(xì)菌負(fù)荷,減少支擴(kuò)急性加重風(fēng)險(xiǎn),延緩疾病進(jìn)展,但仍無(wú)法解決Pa定植問(wèn)題,并可能引起Pa的耐藥性增加。另一篇薈萃分析納入了關(guān)于妥布霉素治療的5項(xiàng)研究,分析表明,吸入妥布霉素可能會(huì)使痰中的Pa密度降低,但其效果在2周時(shí)最好,之后細(xì)菌的密度會(huì)再次隨時(shí)間而升高,所以并不能認(rèn)為妥布霉素與Pa清除有相關(guān)性[28]。結(jié)合先前多項(xiàng)研究,吸入性抗生素后患者耐受性良好,呼吸道細(xì)菌負(fù)荷會(huì)有所降低,但如何解決Pa定植仍是一大難點(diǎn),需要更多的研究進(jìn)行探索。

(四)氣道廓清治療

有效的氣道清除是支擴(kuò)治療的重要組成部分,Basavaraj等[29]研究表明,患者若曾有過(guò)病情急性加重、住院或Pa定植,會(huì)更常用氣道清除技術(shù),且與未使用氣道清除治療的患者相比,使用氣道清除技術(shù)的患者在隨訪過(guò)程中肺功能無(wú)明顯下降,急性加重的概率也相對(duì)更低。氣道清除療法已經(jīng)逐漸被許多呼吸學(xué)會(huì)推薦,目前已有多種氣道清除方案,包括運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)迫呼氣(霍夫咳嗽)、胸部物理療法(姿勢(shì)引流,手或機(jī)械性胸腔鼓掌)、呼氣正壓和高頻胸腔壁振蕩等,用于囊性纖維化支擴(kuò)的研究都表現(xiàn)出來(lái)較好的效果。近年來(lái)人們對(duì)氣道清除技術(shù)應(yīng)用于非囊性纖維化性支擴(kuò)的研究也逐漸重視了起來(lái),對(duì)高頻胸壁振蕩療法在成年非囊性纖維化支擴(kuò)的作用進(jìn)行了研究,通過(guò)對(duì)住院次數(shù)、抗生素使用率及患者癥狀主觀評(píng)價(jià)進(jìn)行衡量,發(fā)現(xiàn)進(jìn)行高頻胸壁振蕩療法患者的呼吸系統(tǒng)癥狀顯著減少,病情加重率下降,健康狀況大為改善[30]。已有多項(xiàng)支擴(kuò)患者氣道廓清治療的研究,其結(jié)果都指向其對(duì)于支擴(kuò)患者的病情發(fā)展的重要性,在臨床治療中臨床醫(yī)師應(yīng)把握氣道清除治療的適應(yīng)證,適當(dāng)應(yīng)用以期提升患者預(yù)后情況。

五、支擴(kuò)的疾病負(fù)擔(dān)

現(xiàn)有證據(jù)表明支擴(kuò)是不可逆轉(zhuǎn)的,疾病的發(fā)生發(fā)展都會(huì)對(duì)患者及家庭帶來(lái)終身的負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)研究針對(duì)兒童支擴(kuò)的費(fèi)用問(wèn)題,發(fā)現(xiàn)急性加重的住院費(fèi)用與發(fā)病兒童的入院年齡呈負(fù)相關(guān),住院時(shí)間和累及支擴(kuò)葉數(shù)目的增加會(huì)使治療費(fèi)用進(jìn)一步增加,若利用家庭醫(yī)院服務(wù)則會(huì)使費(fèi)用明顯降低[31]。同時(shí),住院時(shí)間的增長(zhǎng)不但會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),也有可能使疾病負(fù)擔(dān)加重,影響患者生活質(zhì)量。Alcaraz-Serrano等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察研究,這項(xiàng)研究將支擴(kuò)患者的身體活動(dòng)、久坐與入院聯(lián)系起來(lái),得到了令人驚喜的陽(yáng)性結(jié)果,在住院期間患者體育運(yùn)動(dòng)水平低、久坐時(shí)間增加,與未入院患者相比后續(xù)的疾病急性加重率與住院風(fēng)險(xiǎn)升高。如果該研究的成果得到后續(xù)印證,或許在評(píng)價(jià)支擴(kuò)患者嚴(yán)重度時(shí),可將運(yùn)動(dòng)情況列入評(píng)分中,幫助減輕支擴(kuò)的疾病負(fù)擔(dān)。

六、我國(guó)學(xué)者對(duì)支擴(kuò)研究的貢獻(xiàn)

2020年支擴(kuò)研究領(lǐng)域取得了令人振奮的進(jìn)展,其中國(guó)內(nèi)學(xué)者的貢獻(xiàn)不可忽視。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)[33-34]在支擴(kuò)方面發(fā)表了文章,研究了空氣污染、細(xì)菌和病毒等因素對(duì)支氣管擴(kuò)張的影響。鐘南山團(tuán)隊(duì)[35]著重于病毒在支擴(kuò)患者中的影響探究,進(jìn)一步研究了埃伯斯坦病毒(EBV)與支氣管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度、加重和進(jìn)展之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)EBV DNA 檢測(cè)患者的支氣管擴(kuò)張加重相隔時(shí)間較短,EBV 可能與支擴(kuò)急性加重有關(guān)。而徐金富團(tuán)隊(duì)則側(cè)重于細(xì)菌對(duì)支氣管擴(kuò)張的影響,在對(duì)國(guó)內(nèi)外對(duì)Pa與支氣管擴(kuò)張的相關(guān)研究進(jìn)行匯總后,Chai和Xu[36]對(duì)Pa如何影響支氣管擴(kuò)張進(jìn)行了討論,從Pa的毒力、耐藥性以及Pa的治療等方面展開(kāi)分析,肯定了Pa對(duì)支氣管擴(kuò)張發(fā)展的影響,指出仍有許多問(wèn)題亟待解決,如Pa的耐藥性及其治療瓶頸,需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。Li等[37]通過(guò)對(duì)128例患者進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)BMI、血清白蛋白和前白蛋白與BSI、FACED 以及患者的臨床癥狀呈顯著相關(guān)性。

我國(guó)支擴(kuò)的研究蒸蒸日上,得益于諸多業(yè)內(nèi)呼吸病專家對(duì)支氣管擴(kuò)張的不斷探索,國(guó)內(nèi)支擴(kuò)患者群體龐大,在這樣的前提下,國(guó)內(nèi)呼吸學(xué)科專家需要共同努力,推動(dòng)國(guó)內(nèi)支擴(kuò)的研究進(jìn)展。

七、總結(jié)與展望

支擴(kuò)作為世界三大常見(jiàn)的慢性氣道疾病之一,已經(jīng)受到國(guó)內(nèi)外呼吸領(lǐng)域?qū)W者越來(lái)越多的重視與研究,2020年的多項(xiàng)研究聚焦于支擴(kuò)的發(fā)病機(jī)制、診斷分型以及治療等問(wèn)題,使我們對(duì)支擴(kuò)的基礎(chǔ)與臨床問(wèn)題有了更深一步的認(rèn)識(shí)。然而迄今為止,支擴(kuò)診治過(guò)程中仍然存在很多未解的難題,缺乏有效的治療手段。相信隨著學(xué)界對(duì)支擴(kuò)研究的不斷深入,一定可以進(jìn)一步探明支擴(kuò)發(fā)病機(jī)制,尋找到更加有效的治療方法,為支擴(kuò)患者帶來(lái)新的希望。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突