申永存，徐維赟

(武漢理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院制藥工程系，湖北 武漢 430070)

0 引 言

自上世紀70年代以來，不對稱催化氫化一直是國內(nèi)外科學(xué)工作者關(guān)注的焦點和研究的熱點[1-4].在不對稱催化中，雙膦配體是一種常用的催化劑配體，大多數(shù)雙膦配體易被氧化，而二茂鐵類雙膦配體則相對穩(wěn)定，已被廣泛應(yīng)用于大規(guī)模不對稱催化氫化反應(yīng)中[5-6].1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂鐵((R)-(S)-PPF-Pxyl2)(1)是其代表之一，瑞士先正達公司已成功用于除草劑的規(guī)模化生產(chǎn)中[7].為了推動我國除草劑的發(fā)展，筆者開展該產(chǎn)品的工藝研究.

關(guān)于雙膦配體(1)的合成，文獻報道[6]以二茂鐵為原料經(jīng)多步合成，但是路線中采用了多次柱層析分離純化的方法，不適用于工業(yè)化生產(chǎn).為此筆者在現(xiàn)有文獻的基礎(chǔ)上[6-9]對手性二茂鐵類雙膦配體的合成方法進行改進，采用“一鍋燴”的方法完成還原、酯化、胺解等反應(yīng)，得到的混合物經(jīng)減壓蒸餾得到高純度的N,N-二甲基胺乙基二茂鐵(6)，化合物(6)經(jīng)拆分、二苯基膦化、膦代等步驟合成1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂鐵(1)，實現(xiàn)了一種方法簡單、產(chǎn)率高、成本低、可產(chǎn)業(yè)化的手性二茂鐵類雙膦配體1的合成方法.

本實驗的技術(shù)路線是：以二茂鐵(2)為原料經(jīng)乙酰化、還原、酯化生成化合物乙酰氧乙基二茂鐵(5)，化合物(5)與二甲胺置換反應(yīng)生成N,N-二甲胺乙基二茂鐵(6)，(6)通過手性酸拆分得2-R-N,N-二甲胺乙基二茂鐵(6)和2-S-二甲胺乙基二茂鐵(6), 2-R-N,N-二甲胺乙基二茂鐵(6)與丁基鋰反應(yīng)得二茂鐵的鋰鹽，再與二苯基氯化膦(8)反應(yīng)生成占絕對優(yōu)勢構(gòu)型的1-S-二苯基膦-2-R-N,N-二甲胺基乙基二茂鐵(7)，(7)與二(3，5-二甲基苯基)膦(9)反應(yīng)，生成雙膦配體1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂鐵(1).合成路線如圖1所示.

圖1 1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂鐵的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與藥品

Bruker Avance 500 DMX 核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑)； Agilent 1100 Series 液相色譜儀；Agilent 6890 Series 氣相色譜儀；日本分光株式會社Jasco P1010旋光儀；北京泰克有限公司 X-4型數(shù)字顯示熔點儀.

二苯基氯化膦(8)與二(3，5-二甲基苯基)膦(9)均從北京百靈威化學(xué)試劑有限公司購得，其他藥品及試劑均為市售化學(xué)純或工業(yè)級藥品.

1.2 實驗方法

1.2.1 2-N,N-二甲胺乙基二茂鐵(6)的合成 向裝有機械攪拌、回流冷凝管、滴液漏斗的250 mL的三口瓶中加入18.6 g(0.1 mol)二茂鐵(2)、10 g(0.12 mol)氧化鋅、60 mL二氯甲烷，開始緩慢滴加7.8 mL(0.11 mol)乙酰氯，加畢，室溫下反應(yīng)2 h后將反應(yīng)液水洗，水層用50 mL二氯甲烷萃取兩次，有機層，干燥、濃縮，向殘留物中加入5.4 g(0.1 mol硼氫化鉀， 25 mL甲醇，升溫至60 ℃反應(yīng)，TLC 跟蹤反應(yīng)原料消失即畢，減壓回收甲醇，向殘留物中加入14 mL(0.1 mol)醋酐、16 mL吡啶，室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)原料消失即畢，減壓回收醋酐及吡啶， 向剩余物中再加入40 mL甲醇和41 mL33%(0.3 mol)的二甲胺水溶液，室溫攪拌反應(yīng)4 h，反應(yīng)體系用乙酸乙酯和水萃取，濃縮回收溶劑，殘留物減壓蒸餾收集110 ℃(0.07 kPa)餾分約20.5 g (6)，收率80%，GC分析含量約不低于99%.1H NMR(CDCl3)：δ4.08～4.03(m，9H), 3.54(q， J=6.9Hz，1H), 2.02(s，6H), 1.38(d，J=7.2 Hz，3H);13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5.

2 結(jié)果與討論

本實驗以二茂鐵為原料經(jīng)付克?；磻?yīng)得到乙酰二茂鐵，研究了氯化鋁、氯化鋅、三氟化硼的乙醚溶液等路易斯酸催化下的乙?；磻?yīng)，結(jié)果表明氧化鋅最理想，付克酰化反應(yīng)收率可達95%以上，而在其他路易斯酸催化下，容易產(chǎn)生二取代的雜質(zhì)，其收率也僅為35%～80%.

乙酰二茂鐵經(jīng)硼氫化鉀還原、醋酐酯化、二甲胺氨解等反應(yīng)合成化合物(6)，可在同一反應(yīng)器中完成，無需經(jīng)柱層析純化，減少了操作步驟、提高了反應(yīng)效率，收率達到80%左右.

3 結(jié) 語

本實驗對手性雙膦配體1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂鐵的合成工藝進行改進，簡化了操作，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了切實可行的技術(shù)支持，為除草劑在我國的規(guī)模化生產(chǎn)提供了保證.

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