陳 嶺 丁 瑜 顧敏曄

(上海市東南醫(yī)院內(nèi)科,上海 200023)

鈣拮抗劑(CCB)是選擇性阻滯鈣離子經(jīng)鈣通道進入細(xì)胞內(nèi),從而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低的一類常用降壓藥物。從理論上來說,關(guān)閉鈣通道可能影響葡萄糖刺激胰島素釋放的作用。臨床上一般認(rèn)為,鈣拮抗劑對胰島素抵抗的影響是中性的,而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE-I)可改善胰島素抵抗。本文以ACE-I為對照來觀察鈣拮抗劑地爾硫卓對高血壓病患者胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年在上海市盧灣區(qū)五里橋社區(qū)進行高血壓病隨訪的具有正常高值血壓及1級或2級高血壓患者,除外繼發(fā)性高血壓或伴有嚴(yán)重血管并發(fā)癥患者。采用穩(wěn)態(tài)模式評估法[1]的胰島素抵抗指數(shù)[homeostasis model approach-insulin resistant index,HOMA-IR,HOMA-IR=空腹血糖(mmol?L-1)×空腹胰島素(mU?L-1)/22.5]進行篩選,以1994年全國糖尿病防治協(xié)作組調(diào)查人群胰島素抵抗的第75百分位數(shù)2.69為界,若HOMA-IR≥2.69則認(rèn)為存在胰島素抵抗。篩選出60例高血壓病合并胰島素抵抗者,其中男性16例,女性44例。年齡30～84歲,平均62.5±11.1歲。

1.2 方法

1.2.1 分組 將伴有胰島素抵抗的60例高血壓病患者,隨機分為2組。

1.2.2 用藥方法 治療組服用上海信誼藥廠生產(chǎn)的鈣拮抗劑(CCB)地爾硫卓緩釋片90 mg?d-1,如血壓未達標(biāo)(非糖尿病者＞140/90 mmHg,有糖尿病者＞130/80 mmHg)則劑量增至180 mg?d-1。對照組服用上海信誼藥廠生產(chǎn)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE-I)賴諾普利10 mg?d-1,血壓不達標(biāo)者的服用劑量也翻倍。療程為12周。

1.2.3 觀察指標(biāo)

(1)血壓 服藥前及療程結(jié)束后分別測3次非同日血壓,取平均值作為治療前后的血壓。

(2)人體測量 服藥前及療程結(jié)束后各測1次,受檢者空腹12 h后晨起,脫鞋,著輕便衣服,分別測量身高,體質(zhì)量,腰圍(WC)(即腋中線肋弓下緣與髂脊上緣中點的腰周徑)。計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

(3)實驗室測定指標(biāo) 包括空腹血糖,胰島素,三酰甘油,高密度脂蛋白膽固醇。隔夜空腹12 h以上,抽取靜脈血。用已糖激酶法(WAKO)測定空腹血糖,用日立7060全自動生化儀測定三酰甘油及高密度脂蛋白膽固醇,用時間分辨熒光法(新波)測定空腹胰島素。治療前1周和治療12周后各測定1次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 檢測結(jié)果以 ˉx±s表示,行配對t

檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基本情況 治療前兩組的年齡、性別、腹圍、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、空腹胰島素、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇及HOMA-IR值均無明顯差異(P＞0.05)(表1)。

2.2 兩組各檢測指標(biāo)治療前后的對比 地爾硫卓組30例患者均隨訪到12周末,賴諾普利組30例患者中有4例患者因不能耐受咳嗽的不良反應(yīng)而退出研究,最終列入隨訪的有26例。地爾硫卓組患者服藥后,收縮壓、舒張壓均下降,與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而三酰甘油與高密度脂蛋白膽固醇治療前后無顯著變化?？崭寡恰⒖崭挂葝u素、HOMA-IR值治療后均下降,治療前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。賴諾普利組患者服藥后,收縮壓、舒張壓下降與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、空腹胰島素及 HOMA-IR值治療前后比較均無顯著變化(P＞0.05)。(表2)。

2.3 各檢測指標(biāo)組間比較 血壓、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇組間比較均無顯著差異(P＞0.05)。而空腹血糖、空腹胰島素及HOMA-IR值,地爾硫卓組較賴諾普利組的下降更為明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。(表2)。

表1 地爾硫卓組與賴諾普利組基線水平比較(ˉx±s)

表2 兩組用藥前后血壓及生化指標(biāo)比較(ˉx±s)

3 討 論

胰島β細(xì)胞膜L型鈣通道是影響胰島素分泌的重要離子通道之一,而臨床應(yīng)用于降壓的鈣通道阻滯劑(CCB)就是 L型鈣通道阻滯劑。從理論上來說,若鈣通道關(guān)閉,葡萄糖刺激胰島素釋放的作用會受影響。流行病學(xué)研究[2]發(fā)現(xiàn),伴胰島素抵抗的高血壓個體占高血壓人群的32%～58%,這類患者在選擇治療方案時宜以同時改善胰島素抵抗為根本目標(biāo)。對這近一半的高血壓病患者,鈣拮抗劑的應(yīng)用受到質(zhì)疑。

但是,早在1999年國外有文獻[3]報道鈣拮抗劑能改善胰島素抵抗,增加胰島素敏感性,近期國內(nèi)閻冰等[4]發(fā)現(xiàn)長期給予鈣拮抗劑可降低大鼠的體質(zhì)量,改善其隨年齡增長而上升的胰島素抵抗,降低HOMA-IR值,不影響β細(xì)胞分泌功能,其中以地爾硫卓最為明顯。

本研究特別選擇了有明確胰島素抵抗的高血壓病者,分別給予服用地爾硫卓和賴諾普利,經(jīng)過12周的觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)地爾硫卓對高血壓病患者的空腹血糖和空腹胰島素均有下降效果。循證醫(yī)學(xué)證明ACE-I具有胰島素增敏劑的活性,本研究發(fā)現(xiàn),地爾硫卓較賴諾普利的效果更為顯著。長效鈣拮抗劑對胰島素敏感性的作用可能是兩個方面的:①CCB抑制了鈣的跨膜內(nèi)流,影響了鈣依賴性的胰島素分泌過程,從而降低了胰島素敏感性;②CCB能舒張血管,減慢血流,降低外周血管的氧化應(yīng)激,從而減輕胰島素抵抗以及改善血管內(nèi)皮功能[5]。另外,CCB擴張血管平滑肌,增加骨骼肌血流,使胰島素受體前水平對胰島素敏感性增加,改善了周圍組織對血糖的利用,從而增加了胰島素的敏感性。長效CCB改善周圍組織對血糖的利用,其作用大于抑制鈣的跨膜內(nèi)流作用,故凈效應(yīng)是增加胰島素的敏感性。

有動物試驗[4]發(fā)現(xiàn),不同的CCB改善胰島素抵抗的作用強度是不同的,其中硫苯卓類的地爾硫卓作用最強,可能與其在L型鈣離子通道a1亞單位上結(jié)合部位的不同有關(guān),這方面的依據(jù)有待進一步探討。

總之,CCB地爾硫卓可改善高血壓病患者的胰島素抵抗,它在降壓的同時不影響糖代謝,是繼ACE-I及血管緊張素受體阻滯劑(ARB)后較好的降壓藥。美國高血壓治療指南也第一次將用CCB治療高血壓合并糖尿病列為強制性適應(yīng)證,擴展了CCB治療高血壓的范圍[6]。

1 Bonora E,Targher G,Alberiche M,et al.Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivty[J].Diabetes Care,2002,23:57-63.

2 賈偉平,項坤三,陳 蕾,等.上海地區(qū)40歲以上自然人群中胰島素抵抗現(xiàn)狀及特征分析[J].上海醫(yī)學(xué),2001,24:199-202.

3 Park SC,Radin MJ,Hoepf T,et a1.Comparison of verapamil and felodipine treatment on lipid and glucose metabolism in obese female SHHF/Mcc—facp rats[J].Proc Soc Exp Biol Med,1999,221(3):224-233.

4 閻 冰,劉長勤,陳宇紅,等.長期給予不同鈣拮抗劑對大鼠胰島功能和胰島素敏感性的影響[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2008,37(2):194-196.

5 Opie LH,Schall L R.Old antihypertensives and new diabetes[J].J Hypertens,2004,22(8):1453-1458.

6 孫寧玲.要重視鈣離子拮抗劑在代謝紊亂中的應(yīng)用[J].國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌分冊,2004,24(1):1-4.