李慧珍 李寧 原向芝 郝建宇 劉心娟

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院消化內(nèi)科,北京 100020;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院綜合科,北京 100020

【提要】 高三酰甘油血癥性胰腺炎(HTGP)易于重癥化、復(fù)發(fā)率高,因此采取有效的血脂控制治療對(duì)于降低病死率、改善預(yù)后及預(yù)防急性胰腺炎復(fù)發(fā)意義重大。目前對(duì)于HTGP血脂管理的流程和目標(biāo)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),本文就此對(duì)HTGP血脂管理的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

高三酰甘油血癥是指空腹?fàn)顟B(tài)下血清三酰甘油水平>1.7 mmol/L或非空腹?fàn)顟B(tài)下>2 mmol/L[1]。根據(jù)病因,高三酰甘油血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性:原發(fā)性高三酰甘油血癥主要是由于基因突變引起的脂質(zhì)代謝異常;繼發(fā)性高三酰甘油血癥可由2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖、藥物等因素引起。高三酰甘油血癥是AP的主要病因之一,占比約15%[2],隨著生活水平提高,高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis,HTGP)發(fā)病率逐年增加。由于HTGP病情重、治療難、復(fù)發(fā)率高,更易發(fā)展成重癥胰腺炎,器官功能衰竭發(fā)生率及病死率較高,因此采取有效的血脂控制治療對(duì)于降低病死率、改善預(yù)后及預(yù)防AP復(fù)發(fā)意義重大。本文就HTGP血脂管理的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、高三酰甘油血癥與AP

1．高三酰甘油血癥是AP的重要病因:HTGP約占所有AP的10%,血清三酰甘油>11.3 mmol/L被認(rèn)為是胰腺炎的危險(xiǎn)因素。研究表明在三酰甘油>22.6 mmol/L的個(gè)體中AP患病率高達(dá)48%[3]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明,三酰甘油濃度>11.3 mmol/L的人群中,AP的發(fā)生率為20.2%[4]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,隨著三酰甘油濃度的升高,患AP的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸升高,當(dāng)三酰甘油濃度≥20 mmol/L時(shí),AP患病率為16%,而10～20 mmol/L時(shí),AP患病率僅為3%[5]。這和丹麥最近的一項(xiàng)研究結(jié)果一致,該研究認(rèn)為,輕、中度的高三酰甘油血癥和胰腺炎相關(guān),并且呈濃度依賴性[6]。

2．高三酰甘油血癥是影響AP預(yù)后的重要因素:與其他病因的胰腺炎相比,HTGP病程長(zhǎng)、預(yù)后差,重癥比例高,并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率高。Wu等[7]的研究發(fā)現(xiàn),HTGP與膽源性、酒精性胰腺炎相比,BISAP、Ranson、APACHE-Ⅱ、MCTSI等嚴(yán)重程度評(píng)分最高,且局部并發(fā)癥發(fā)生率也最高。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,以酒精性和膽源性胰腺炎作為對(duì)照,HTGP患者的重癥比例最高,為56.5%[8]。因此,控制高脂性胰腺炎患者的血脂,對(duì)改善預(yù)后、減少并發(fā)癥及重癥比例顯得尤其重要。同時(shí),三酰甘油濃度與持續(xù)性器官功能衰竭呈相關(guān)性。有研究表明[9],AP患者血清三酰甘油水平的升高是持續(xù)性器官功能衰竭的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究納入了400例AP患者,采用多變量回歸分析,結(jié)果顯示在中度高脂血癥組中,血脂和持續(xù)性器官功能衰竭的OR值為2.6(P=0.040),在重度或極重度高脂血癥組中,OR值為4.9(P=0.009)。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明[2],高三酰甘油血癥增加了器官功能衰竭、局部并發(fā)癥如胰周積液、胰腺壞死等的發(fā)生率,并且呈劑量依賴性,在三酰甘油濃度>11.3 mmol/L時(shí)發(fā)生中、重度胰腺炎的比例更高。認(rèn)為其可能的機(jī)制是三酰甘油水解釋放游離脂肪酸從而損傷胰腺細(xì)胞,當(dāng)胰腺局部受損時(shí),可釋放脂肪酶水解三酰甘油,這進(jìn)一步導(dǎo)致大量的游離脂肪酸入血,反過(guò)來(lái)?yè)p傷胰腺;此外,游離脂肪酸通過(guò)上調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá),促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)可直接引起組織損傷,最終導(dǎo)致多系統(tǒng)器官功能衰竭,加重胰腺炎的嚴(yán)重程度。

3．高三酰甘油血癥是AP反復(fù)發(fā)作的重要原因:HTGP復(fù)發(fā)率較高,且復(fù)發(fā)率和三酰甘油濃度呈正相關(guān)。最近一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究隨訪了171例HTGP患者,多因素分析結(jié)果表明,既往血清三酰甘油峰值>33.9 mmol/L(HR=2.92,95%CI1.28～6.64,P=0.011)和最近一次三酰甘油>5.6 mmol/L(HR=3.72,95%CI1.60～8.66,P=0.002)是AP復(fù)發(fā)的兩項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。Wu等[11]的研究也證明了三酰甘油濃度的輕度升高(2.3～5.6 mmol/L之間)與AP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(RR=5.47,95%CI1.80～16.65)。

二、HTGP治療中的血脂管理

在胰腺炎發(fā)作早期除禁食、補(bǔ)液等一般支持治療外,快速降低血脂對(duì)改善胰腺炎預(yù)后有重要意義。Christian等[12]的研究發(fā)現(xiàn),血三酰甘油水平持續(xù)>5.6 mmol/L的患者,胰腺炎發(fā)作率更高,是三酰甘油≤5.6 mmol/L患者的1.79倍。國(guó)內(nèi)指南建議將血脂快速降至5.6 mmol/L以下可以中斷高三酰甘油血癥和炎癥反應(yīng)之間的惡性循環(huán),減輕炎癥反應(yīng),是AP治療過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)[13]。

目前臨床常用的降低血脂的方法有胰島素治療、血漿置換法、肝素治療等。胰島素通過(guò)激活脂蛋白脂肪酶的活性加速乳糜微粒的降解,從而降低三酰甘油水平。近年來(lái)研究表明持續(xù)輸注胰島素在降低血脂方面發(fā)揮重要作用。Wolfgram和Macdonald[14]推薦將胰島素應(yīng)用于高三酰甘油血癥合并難以控制的2型糖尿病或伴有酮癥酸中毒的1型糖尿病患者。目前的研究證實(shí)在非糖尿病患者中持續(xù)輸注胰島素也是有效的[15]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示,持續(xù)輸注胰島素可以在24 h內(nèi)使三酰甘油水平平均下降44%[16]。另一項(xiàng)研究比較了胰島素聯(lián)合葡萄糖治療組與標(biāo)準(zhǔn)法治療組血清三酰甘油水平的下降情況,結(jié)果表明兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但胰島素聯(lián)合葡萄糖治療組在48 h內(nèi)可以使三酰甘油水平下降69%[17]。Thuzar等[18]的研究納入了10例血三酰甘油水平為(101.5±23.4) mmol/L的患者,其中5例被診斷為HTGP,結(jié)果表明入院24 h內(nèi)禁食聯(lián)合靜脈注射胰島素可以使三酰甘油水平下降87%,因此胰島素輸注可以相對(duì)安全、有效地降低血脂。持續(xù)靜脈輸注胰島素比皮下注射更有效,推薦劑量一般為0.1～0.3 U·kg-1·h-1,血糖維持在8.3～11.1 mmol/L。同時(shí)為預(yù)防低血糖發(fā)生,可將胰島素與5%或10%葡萄糖混合輸注[19]。

血漿置換可以更快地降低血清三酰甘油的水平。研究表明,血漿置換可以使治療前的三酰甘油水平平均降低72%[20],因此理論上可以消除HTGP的致病因素,但目前在HTGP降脂治療中的應(yīng)用仍缺乏有力證據(jù)支持。有研究[21]比較了胰島素和血漿置換對(duì)降低血脂的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在三酰甘油水平下降及AP的預(yù)后方面無(wú)明顯差異,且血漿置換不僅費(fèi)用較高,還存在過(guò)敏、出血、感染、血栓等潛在風(fēng)險(xiǎn)。同期我國(guó)學(xué)者開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究也證實(shí)了上述結(jié)果[22]。Laufs等[23]的研究結(jié)果也表明雖然血漿置換可有效降低血三酰甘油水平,但并未降低病死率和復(fù)發(fā)率。因此目前指南將胰腺炎列為血漿置換的Ⅲ類適應(yīng)證[24],僅用于對(duì)藥物無(wú)效且反復(fù)發(fā)作的HTGP。未來(lái)還需要大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)血漿置換在降低HTGP患者血脂方面的作用。

肝素通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮釋放脂蛋白脂肪酶,幫助分解脂蛋白,從而降低血三酰甘油水平。研究表明,肝素聯(lián)合胰島素治療可以使血清三酰甘油水平在24 h內(nèi)下降50%[25],但長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)消耗脂蛋白脂肪酶,使其生成和消耗失去平衡,導(dǎo)致乳糜微粒分解代謝減少和三酰甘油水平增加,造成反彈性高三酰甘油血癥[26]。因此在肝素使用過(guò)程中需根據(jù)血脂及時(shí)調(diào)整使用時(shí)間,同時(shí)監(jiān)測(cè)有無(wú)出血發(fā)生,對(duì)于無(wú)明顯禁忌證的患者,可推薦使用。

三、預(yù)防HTGP反復(fù)發(fā)作的血脂管理

疾病恢復(fù)期及日常的血脂管理,對(duì)于預(yù)防AP的反復(fù)發(fā)作、改善患者長(zhǎng)期預(yù)后和保證生存質(zhì)量至關(guān)重要。對(duì)于長(zhǎng)期血脂管理的目標(biāo),目前尚缺乏大型的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)確定合適的閾值,過(guò)去認(rèn)為血清三酰甘油濃度應(yīng)降至5.6 mmol/L以下,但近期的研究發(fā)現(xiàn)輕度三酰甘油升高也可能導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生[6]。有研究表明三酰甘油≥2.26 mmol/L就會(huì)增加AP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。此外一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果也表明三酰甘油水平>2 mmoL/L就會(huì)增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)[27]。因此確定一個(gè)合適的三酰甘油濃度范圍值得探討。

在胰腺炎的恢復(fù)期,控制血脂的方式主要以口服藥物降血脂、改變生活方式為主。目前的藥物選擇有煙酸、依折麥布、ω-3衍生物、貝特類、他汀類。高劑量的煙酸降脂機(jī)制尚不清楚,與普通的煙酸相比,煙酸緩釋劑是更合適的降脂藥物,500～2 000 mg煙酸緩釋劑可以使血清三酰甘油降低5%～35%[28]。依折麥布是抑制腸道膽固醇吸收的藥物,主要是降低血清膽固醇,但它可能在降低血清三酰甘油方面也發(fā)揮著作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)服用160 mg非諾貝特聯(lián)合依折麥布比單獨(dú)服用非諾貝特降脂效果更明顯[29]。NCEP ATPⅢ指南推薦ω-3脂肪酸用于中、重度HTGP患者[30]。研究表明,每天服用4 gω-3脂肪酸可以使三酰甘油水平為2.3～5.6 mmoL/L的患者降低20%～30%,并且降脂效果與血脂基線有關(guān),基線水平越高,降低程度越大[31]。貝特類是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的弱激動(dòng)劑,可以抑制肝臟三酰甘油的合成和分泌,同時(shí)還可刺激脂蛋白分解[32]。貝特類的單一療法在許多隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)[33],因此被推薦為降低血清三酰甘油的一線治療藥物。此外,他汀類藥物主要是降低低密度脂蛋白膽固醇水平,但在降低三酰甘油水平方面也發(fā)揮著作用。研究表明,貝特類、他汀類、煙酸和ω-3脂肪酸可使三酰甘油 水平分別降低36.3%、18.0%、20.0%和33.8%[1]。

基因治療為遺傳性高脂血癥患者的治療提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。洛美他派(lomitapide)是微粒體轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑,目前的臨床試驗(yàn)主要針對(duì)于治療家族性高膽固醇血癥患者,在降低三酰甘油方面的研究?jī)H有個(gè)案報(bào)道。有報(bào)道1例既往患有胰腺炎的脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase,LPL)基因缺陷者,每天服用40 mg的洛美他派,血清三酰甘油水平可以降至5.9 mmol/L,且服藥期間胰腺炎的發(fā)病頻率及嚴(yán)重程度均明顯下降[34]。但洛美他派最明顯的不良反應(yīng)是增加脂肪肝及肝纖維化的概率,因此其安全性及療效均需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)評(píng)估,目前仍缺乏長(zhǎng)期的安全性數(shù)據(jù)[35]。此外,針對(duì)LPL基因突變,apo-CⅢ mRNA、apo-B等藥物的研究目前正在積極開(kāi)展中。

除上述提到的藥物治療外,長(zhǎng)期生活方式和飲食管理在降低血三酰甘油水平中發(fā)揮著不可替代的作用。對(duì)于高脂血癥人群,應(yīng)提倡低脂飲食,將脂肪攝入量減少至15～20 g/d[36],以降低患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。在降低HTGP復(fù)發(fā)率方面,目前則尚未有大型研究推薦每日脂肪攝入量。此外,西南大學(xué)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,加強(qiáng)HTGP患者出院后的血脂監(jiān)測(cè)依從性對(duì)有效降低胰腺炎的復(fù)發(fā)有重要作用。戒酒、減重、日常鍛煉和治療伴隨疾病,如糖尿病、甲狀腺功能減退癥等也都是重要措施。研究表明,體重每下降1 kg,血清三酰甘油水平可下降8 mg/dl[37]。酒精是導(dǎo)致三酰甘油水平升高的重要原因,飲酒是高三酰甘油血癥發(fā)展成胰腺炎的危險(xiǎn)因素,因此高三酰甘油血癥患者應(yīng)該戒酒。日常運(yùn)動(dòng)可使三酰甘油水平降低7%～30%[38],這與鍛煉的形式、時(shí)間、強(qiáng)度等均有關(guān)。

綜上所述,HTGP的治療除了液體復(fù)蘇、器官維護(hù)等,還需要采取有效的血脂控制?？刂蒲瑹o(wú)論是在疾病急性期的治療中,還是對(duì)患者恢復(fù)期日常生活質(zhì)量的維持,都至關(guān)重要。目前認(rèn)為,AP急性期血脂控制的目標(biāo)是將三酰甘油水平快速降至5.6 mmol/L以下,措施包括胰島素、肝素和血漿置換等。在急性期得到控制后,長(zhǎng)期的血脂控制目標(biāo)是在正常范圍以內(nèi)。在此前提下,應(yīng)盡可能降低血清三酰甘油水平,以期最大限度地降低AP的復(fù)發(fā)率,采取的措施主要是口服降脂藥物、改變飲食結(jié)構(gòu)和生活方式,以及針對(duì)遺傳性HTGP患者的基因靶向治療。

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