仇龍山 彭素蓉

子宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤。手術(shù)治療在Ⅰ～Ⅱa期宮頸癌的治療中居中心地位，但是，術(shù)后局部復(fù)發(fā)是目前宮頸癌治療瓶頸。子宮頸癌的新輔助化療[1，2]，動脈介入化療[3～5]已經(jīng)獲得了廣泛的認(rèn)可，已有報道在婦科惡性腫瘤術(shù)中同步運用介入化療。但是，相關(guān)研究的操作方法，藥物選擇，適應(yīng)證各不相同，且腫瘤類型分散，單病種數(shù)量少。我們設(shè)計了嚴(yán)格的試驗方法，對77例宮頸癌行廣泛性全子宮切除術(shù)患者，術(shù)中配合雙側(cè)子宮動脈灌注化療，并與同期相同手術(shù)方式的50例宮頸癌對照，比較兩組患者術(shù)后圍手術(shù)期的各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥，探討宮頸癌患者行根治術(shù)中輔助雙側(cè)子宮動脈灌注化療的安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2002年1月～2010年5月，建湖縣人民醫(yī)院婦科入組宮頸癌患者127例，年齡23～70歲，中位年齡42歲。77例設(shè)為治療組：隨機(jī)平均分為3個劑量組：60 mg組25例，80 mg組27例，100 mg組25例；50例行宮頸癌根治術(shù)設(shè)為對照組。所有病例術(shù)前均經(jīng)我院病理科確診為浸潤癌。治療組鱗癌62例，腺癌10例，腺鱗癌5例；Ⅰ期43例，Ⅱa期34例。對照組鱗癌40例，腺癌8例，腺鱗癌2例；Ⅰ期28例，Ⅱa期22例。兩組患者的臨床基本特征分布平衡，見表1。

表1 宮頸癌術(shù)中子宮動脈灌注化療組與對照組臨床特征

注：P為治療組和對照組比較

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)方法 術(shù)前完善全身的檢查，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、胸片、心電圖及盆腔CT檢查后，無化、放療及手術(shù)禁忌證。手術(shù)行廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+骶前淋巴結(jié)清掃。手術(shù)范圍：Rutledge Ⅲ類廣泛子宮切除、盆腔各組淋巴結(jié)清除包括從腹主動脈分叉以下髂總、髂外、克氏、閉孔、髂內(nèi)、骶前淋巴結(jié)。手術(shù)結(jié)束時，銀夾標(biāo)記放射治療野。年齡<40歲的54例，術(shù)中兩側(cè)卵巢活檢送快速病理檢查，若證實無腫瘤轉(zhuǎn)移，銀夾標(biāo)記卵巢，移位至兩側(cè)結(jié)腸旁溝上方。

1.2.2 術(shù)中插管方法 在進(jìn)行宮頸癌根治術(shù)前，從兩側(cè)髂內(nèi)動脈分叉處向下游離子宮動脈1～2 cm。選用直徑5號半頭皮針連接50 ml注射器(DDP 50 mg)以小號直血管鉗鉗夾針庫，使針與子宮動脈成30°～45°角插入，見有鮮紅色血液后緩慢加壓勻速注入子宮動脈，8～10 min注射完畢。同法處理對側(cè)。術(shù)中、術(shù)后常規(guī)堿化和利尿,應(yīng)用止吐藥物。

1.2.3 術(shù)后處理 對術(shù)后病理存在轉(zhuǎn)移危險因素者(腫瘤分化差、不利的組織學(xué)類型、脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤)，在術(shù)后7～10天即給予VBP化療,進(jìn)行2～4個療程化療，如合并局部復(fù)發(fā)危險因素者(手術(shù)切緣陽性、深肌層浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤)，術(shù)后4周內(nèi)外照射治療，全盆野照射，盆腔野骨盆中平面劑量DT34～50 Gy，其中治療組34例，對照組22例，比例相當(dāng)。

1.3 化療毒性標(biāo)準(zhǔn)

消化道反應(yīng)，白細(xì)胞減少及腎臟毒性均采用WHO急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)。尿潴留診斷標(biāo)準(zhǔn)采用FIGO1995年的子宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)(術(shù)后14天以上仍不能自行排尿或雖能自行排尿但殘余尿量>100 ml)。切口感染診斷參照衛(wèi)生部醫(yī)政司感染監(jiān)控協(xié)調(diào)小組擬訂的《院內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析采用spss13.0統(tǒng)計包，進(jìn)行χ2檢驗，P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后不良反應(yīng)

術(shù)中介入化療的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、發(fā)熱、白細(xì)胞下降等，癥狀較輕，1～2度經(jīng)對癥治療后緩解、消失。3～4度消化道不良反應(yīng)較單純手術(shù)治療組增多(P=0.04)，100 mg化療組較對照組多(P=0.000)；未見明顯血液不良反應(yīng)及腎功能毒性(表2)。

化療組術(shù)后72 h內(nèi)自然經(jīng)肛門排氣46例，占59.7%，平均排氣時間(48.2±6.2)h。對照組72 h內(nèi)自然排氣35例，占70.0 %，平均排氣時間(46.8±10.4)h。兩者無顯著性差異(P>0.05) 。術(shù)后1周內(nèi)兩組均無高熱患者出現(xiàn)，中度發(fā)熱者治療組出現(xiàn)3例，對照組出現(xiàn)4例，兩組間差異無顯著性(P>0.05)。在應(yīng)用化療藥物灌注時，少數(shù)患者血壓下降1～6.5 KPa，而對照組無此種變化，但是與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，且該組部分患者需用升壓藥，所以在動脈灌注前應(yīng)注意患者血壓。

表2 宮頸癌術(shù)中子宮動脈灌注化療不良反應(yīng)(例，%)

注：*為與對照組比較，P<0.05

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)中介入化療的不良反應(yīng)主要輕度增加了下肢靜脈血栓機(jī)會，但是，無統(tǒng)計學(xué)差異。100 mg介入化療組術(shù)中出血量多于對照組(P=0.03)，見表3。

表3 宮頸癌術(shù)中子宮動脈灌注化療并發(fā)癥

注：*為100 mg治療組和對照組比較，P<0.05

3 討論

3.1 腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性與宮頸癌治療

根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)，從微觀角度看，根治性手術(shù)不可能達(dá)到從細(xì)胞學(xué)水平清除所有腫瘤的效果，術(shù)后亞臨床病灶客觀存在。然而，術(shù)后手術(shù)區(qū)域形成免疫抑制，產(chǎn)生大量生長刺激因子來促進(jìn)血管生成、組織細(xì)胞生長、創(chuàng)口愈合，同時促進(jìn)了殘留癌細(xì)胞快速增長，而且腫瘤負(fù)荷降低，增殖比率升高，大量G0期癌細(xì)胞進(jìn)入增殖期(增殖期的癌細(xì)胞對化療最敏感)，并呈現(xiàn)加速增殖的態(tài)勢，短期即可增長為肉眼可見瘤灶。因此，手術(shù)野及陰道殘端腫瘤復(fù)發(fā)是宮頸癌治療失敗的主要原因，有必要加強針對性措施。

3.2 術(shù)中動脈灌注化療的優(yōu)勢

宮頸癌的全身輔助化療和介入化療作為圍手術(shù)期的輔助治療方式廣泛應(yīng)用。但是，術(shù)中全身靜脈輸注化療藥物時，由于其藥物的分布無特異性，易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，抗癌效果相對較差；而介入治療針對性強，可使腫瘤組織中的抗癌藥物濃度達(dá)到足以殺滅癌細(xì)胞的水平，將抑制腫瘤微轉(zhuǎn)移的發(fā)生和降低術(shù)后復(fù)發(fā)。術(shù)前介入插管化療容易引起股動脈出血、血腫，且多數(shù)情況下只能從髂內(nèi)或髂總動脈注入化療藥。介入化療藥后有至少10天以上的恢復(fù)期，而術(shù)中經(jīng)區(qū)域性動脈灌注化療藥較術(shù)前介入化療更直接，無需增加患者的費用，也無需延長住院時間，而且可以進(jìn)行超選擇，無操作擠壓。Kobayashi等[6]證實，術(shù)中介入化療，可使局部的血管、淋巴回流的藥物濃度達(dá)到1個較高水平，殺死或抑制血管內(nèi)或淋巴回流中的殘留腫瘤細(xì)胞，而且全身毒副作用少，較其他方法明顯提高術(shù)后5年生存率。

3.3 術(shù)中動脈灌注化療的藥物選擇

局部組織對化療藥物保留作用[7]是動脈灌注化療優(yōu)勢所在，而化療藥物滯留在局部組織的時間及藥效是由這些藥物的藥理特性及組織的藥物敏感性所決定的。宮頸癌介入化療常用的藥物有：絲裂霉素 (MMc)、順鉑 (DDP)、5- 氟尿嘧啶 ( 5- Fu)、阿霉素(ADM)等。目前，DDP是宮頸癌全身和介入輔助化療的基礎(chǔ)藥物，DDP能與血漿蛋白緊密結(jié)合，逐漸釋放，但其在體內(nèi)消除緩慢，對腎臟毒性較大。本研究中認(rèn)為80 mg 或以下DDP配合嚴(yán)格的保護(hù)腎臟功能措施，圍手術(shù)期化療藥物的毒副作用可以耐受，術(shù)中DDP介入是安全可靠的。

有學(xué)者在婦科惡性腫瘤手術(shù)治療中證實了動脈介入化療的安全性[3～5，8]，更有報道進(jìn)一步論證了該法在婦科腫瘤中能夠降低復(fù)發(fā)率和死亡率[9～14]。但是，術(shù)中介入治療婦科惡性腫瘤的現(xiàn)有少量資料病種分散，方法相對不統(tǒng)一，主要集中于研究圍手術(shù)期安全性，耐受性。對于該方法適合于哪些類型的婦科惡性腫瘤患者，各個研究報告對于選擇何種藥物，何種劑量，具體的術(shù)中操作方法相差較大，且前述報道病例數(shù)有限。針對這些問題，我們在宮頸癌的術(shù)中介入治療方面，率先進(jìn)行了超選擇介入治療。我們發(fā)現(xiàn)，該療法輕度增加了下肢血栓機(jī)會，且劑量與失血總量相關(guān)，我們分析可能與術(shù)中介入對血凝系統(tǒng)存在干擾，必須加強圍手術(shù)期血凝系統(tǒng)的監(jiān)測和管理。我們擬進(jìn)一步觀察此療法對近期療效，甚至5年生存率的影響。

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