劉恩伊 鐘美佐 劉 巍 黃 進 盧景琛 曾 珊

結(jié)外 NK/T細胞淋巴瘤鼻型(Extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTL-NT)是非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin lymphoma,NHL)中的少見類型,發(fā)病率占 NHL的 2%～10%。Ⅰ、Ⅱ期 ENKTL-NT放療近期療效尚可,但遠期復(fù)發(fā)率較高[1];Ⅲ、Ⅳ期多采取化療為主、放療為輔的綜合治療模式,但極易化療耐藥導(dǎo)致治療失敗。目前尚無公認的標準化療方案。文獻報道含有左旋門冬酰胺酶 (L-asparaginase,L-ASP)的SMILE方案是種有效方案[2]。2008年 11月 ～2010年1月我科嘗試應(yīng)用改良 SMILE方案治療Ⅲ、Ⅳ期 ENKTL-NT患者 5例,就其近期療效及不良反應(yīng),并結(jié)合相關(guān)文獻進行分析,為其治療提供一些參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年 11月 ～2010年 1月,我科采用改良SMILE方案共治療Ⅲ、Ⅳ期 ENKTL-NT患者 5例;均為住院患者,經(jīng)病理形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)確診,一般情況較好(PS評分 0～1),無放化療禁忌證。5例患者中復(fù)治 2例、初治 3例。1例Ⅳ期復(fù)治患者既往接受過 7個周期 CHOP方案及 3個周期 COP+VM26方案化療,PR后耐藥病情進展改用改良 SMILE方案,另 1例Ⅳ期復(fù)治患者既往接受過 1個周期 CHOP方案化療,病情嚴重進展改用改良 SMILE方案。3例初治患者中Ⅳ期 2例、Ⅲ期 1例。

1.2 化療方案

根據(jù)患者具體情況,我科對 Yamaguchi等報道[2]的 SMILE方案略加改動:①減少甲氨蝶呤劑量;②左旋門冬酰胺酶由隔天使用改為連續(xù) 7天使用。5例患者均行外周中心靜脈置管,改良 SMILE方案具體如下:甲氨蝶呤 60mg/m2,靜脈滴注,第 1天;異環(huán)磷酰胺 1.5 g/m2,靜脈滴注,第 2～4天;左旋門冬酰胺酶6 000 U/m2,靜脈滴注(皮試陰性方可用藥),第 1～7天;依托泊甙 100mg/m2,靜脈滴注,第 2～4天;地塞米松:15 mg,靜脈滴注,第 1～7天。3～4周重復(fù) 1次。若外周血白細胞計數(shù) ＜3.0×109/L,則使用粒細胞集落刺激因子,至白細胞計數(shù) ＞4.0×109/L;若白細胞計數(shù) ＜1.0×109/L,則預(yù)防性使用抗生素。

1.3 評定標準

根據(jù) WHO推薦的實體瘤客觀療效評定標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。不良反應(yīng)按 WHO常見不良反應(yīng)分級標準進行評價?；?2個周期以上評價客觀療效,化療 1個周期以上評價不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

5例均可評價客觀療效。復(fù)治患者中 1例 CR,但2個月后進展;1例 PR,后加做局部放療。初治患者中1例 PR;1例 SD;1例 PD(該例患者后續(xù)未接受治療,短期內(nèi)因全身衰竭死亡),總有效率(RR)60%。

2.2 不良反應(yīng)

5例患者共接受改良 SMILE方案化療 14個周期,未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。最主要不良反應(yīng)是骨髓抑制,表現(xiàn)為粒細胞減少,其中Ⅲ +Ⅳ度粒細胞減少發(fā)生率為 50.0%,一般發(fā)生在化療后 2～14天,經(jīng)常規(guī)處理后可恢復(fù)。次要不良反應(yīng)是肝功能損害,Ⅲ +Ⅳ度肝損發(fā)生率為 14.3%,Ⅰ +Ⅱ度肝損發(fā)生率為35.7%,具體見表 1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生情況(共 14個周期)(周期,%)

3 討論

結(jié)外 NK/T細胞淋巴瘤鼻型是一少見類型的非霍奇金淋巴瘤,高侵襲、易耐藥、預(yù)后差。約 2/3的患者就診時為Ⅰ、Ⅱ期,病變局限于鼻腔或直接侵犯鄰近結(jié)構(gòu),較少區(qū)域淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移。鼻腔外常受累的部位是皮膚、肺、肝、睪丸等,這些部位高表達 CD56,淋巴瘤細胞具有向這些部位移動的“歸巢現(xiàn)象”。

ENKTL-NT尚無最佳治療模式,目前臨床上對Ⅰ、Ⅱ期患者的治療以放療為主,Ⅲ、Ⅳ期患者則以化療為主、放療為輔。有報道[3]指出Ⅰ、Ⅱ期患者放療聯(lián)合化療的綜合治療并不提高遠期生存率,推測可能與報道中Ⅰ期局限組、Ⅰ期超腔組、Ⅱ期合并分析有關(guān);也可能與采用的常規(guī)化療方案不敏感導(dǎo)致耐藥、無法體現(xiàn)化療潛在療效有關(guān)。淋巴瘤細胞“歸巢現(xiàn)象”提示早期患者容易進展、全身播散,Ⅰ、Ⅱ期 ENKTL-NT放療近期雖可緩解,但遠期復(fù)發(fā)率較高[1],單行放療并不夠,所以全身性的化學(xué)治療對于復(fù)發(fā)患者、晚期患者都是十分重要的。經(jīng)典 CHOP方案療效欠佳,CR率為28.3%[4]。有報道顯示蒽環(huán)類為主的化療方案或(和)放療聯(lián)用,中位生存期只 7.4個月,故蒽環(huán)類為主的化療方案不宜作為ENKTL-NT的首選[5]。NHL常規(guī)化療方案的相對低效,可能與 NK/T細胞淋巴瘤的抑癌基因 p53失活、多藥耐藥蛋白 P-gp過表達有關(guān)。

左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase,L-ASP)是近年治療 ENKTL-NT的突出藥物,其作用機制不同于其他P-gp相關(guān)的化療藥物,故不受 P-gp高表達的影響。結(jié)外 NK/T細胞淋巴瘤門冬酰胺合成酶陰性[6,7],不能自我合成生長必需的氨基酸門冬酰胺,必須依賴宿主供給。L-ASP作用于腫瘤細胞消耗門冬酰胺,影響蛋白質(zhì)合成,促進細胞凋亡[8],這可能是 L-ASP對 ENKTLNT發(fā)揮療效的原因之一。臨床上含 L-ASP的化療方案對晚期、難治性、復(fù)發(fā)性病例的治療取得較好療效[9,10],有較好的臨床應(yīng)用前景。小樣本報道[11～13]顯示常規(guī)化療失敗后的復(fù)發(fā)患者或初治Ⅳ期患者使用含L-ASP化療可獲 CR。國內(nèi)學(xué)者 Yong等報道[9],對于CHOP方案無效的難治 ENKTL-NT患者使用含 L-ASP的方案化療有著較高 CR率,5年總生存為 66.9%。此外既往 CHOP方案化療并放療后的復(fù)發(fā)患者使用 LASP獲 PR[14];既往 CHOP方案耐藥、外周血干細胞移植后復(fù)發(fā)的患者使用 L-ASP獲 CR[15],盡管只是個案報道,但對于放療失敗、甚至干細胞移植后復(fù)發(fā)的全身播散患者使用 L-ASP可能仍具一定療效。

2008年日本 Yamaguchi等提出了含 L-ASP的SMILE方案[2],該研究納入復(fù)發(fā)難治及晚期患者共 6例,總有效率 66.7%,顯示了較好的應(yīng)用前景。國內(nèi)學(xué)者使用此方案,4例復(fù)治、4例初治晚期患者中各有 2例獲 PR,總有效率亦有 50%[16]。

日本學(xué)者提出的 SMILE方案持續(xù) 20天,每 4周重復(fù)一次,患者較難承受、依從性差。我科根據(jù)患者具體情況,將此 SMILE方案進行改良,化療療程 7天,3～4周重復(fù)一次。L-ASP是大分子異體蛋白,易產(chǎn)生抗體引起過敏反應(yīng),臨床上提倡每日連續(xù)使用[17]。我科將 SMILE方案中的 L-ASP隔天使用改為連續(xù) 7天使用,更符合應(yīng)用原則,同時減少患者心理負擔,體現(xiàn)出更好的依從性。MTX骨髓抑制作用明顯,SMILE方案骨髓抑制重與其有關(guān)。日本報道中 6例患者均發(fā)生Ⅳ度中性粒細胞減少[2];國內(nèi)學(xué)者也報道患者Ⅲ ～Ⅳ度中性粒細胞減少達 65%,超過半數(shù)療程的化療需要減量,約 1/4的患者因不良反應(yīng)中止治療[16],故我科嘗試減少 MTX的用量。本組研究與原 SMILE方案相比骨髓抑制程度減輕;同時此改良方案對肝功能仍有一定程度損害。ENKTL-NT發(fā)病率較低、臨床少見,故本組研究使用改良 SMILE方案治療總例數(shù)較少;初治患者 CR率低于復(fù)治患者 CR率的 50%,可能與病例數(shù)較少有關(guān)。通過初步觀察此改良方案對于復(fù)發(fā)難治性患者及晚期患者的近期療效和不良反應(yīng),我們認為此方案有一定療效,對于既往蒽環(huán)類耐藥的患者仍可獲得完全緩解,骨髓抑制程度較原 SMILE方案減輕;臨床上值得進一步探討劑量、時間及用法。

[1] Ko Y H,Ree H J,Kim W S,et al.Clinicopathologic and genotypic study of extranodal nasal-type natural killer/T-cell lymphomaand natural killerprecuror lymphoma among Koreans〔J〕.Cancer,2009,89(10):2106.

[2] Yamaguchi M,Suzuki R,Kwong YL,etal.Phase Istudy of dexamethasone,methotrexate,ifosfamide,l-asparaginase,and etoposide(SMILE)chemotherapy for advanced-stage,relapsed or refractory extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma and leukemia〔J〕.Cancer Sci,2008,99(5):1016.

[3] Kim GE,Lee SW,Chang SK,etal.Combined chemotherapy and radiation versus radiation alone in the management of localized angiocentric lymphoma of the head and neck〔J〕.Radiother Oncol,2001,61(3):261.

[4] Yong W,ZhengW,Zhu J,etal.Midline NK/T-cell lymphoma nasal-type:treatment outcome,the effect of L-asparaginase based regimen,and prognostic factors〔J〕.Hematol Oncol,2006,4(1):28.

[5] Lee J,Kim WS,Park YH,et al.Nasal-type NK/T cell lymphoma:clinical features and treatment outcome〔J〕.Br J Cancer,2005,92(7):1226.

[6] Kitoh T,Suzuki T,Nagafuji K,et al.Identification of L-asparaginase-sensitive nasal natural killer/natural killer-like T-cell lymphoma:Usefulness of immunostaining result for asparagine synthetase in lymphoma cell〔J〕.Hematology＆Oncology,2003,46(1):108.

[7] 易 玲,張青云,勇威本.人天冬酰胺合成酶基因克隆和單克隆抗體的制備及鑒定〔J〕.中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2007,30(1):72.

[8] Ando M,Sugimoto K,Kitoh T,et al.Selective apoptosis of natural killer-cell tumours by l-asparaginase〔J〕.Br J Haematol,2005,130(6):860.

[9] Yong W,Zheng W,Zhu J,etal.L-asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type〔J〕.Ann Hematol,2009,88(7):647.

[10] Jaccard A,Petit B,Girau lt S,et al.L-asparaginase-based treatmentof 15 western patientswith extranodal NK/T-cell lymphoma and leukemia and a review of the literature〔J〕.Ann Oncol,2009,20(1):110.

[11] Matsumoto Y,Nomura K,Kanda-Akano Y,etal.Successfu l treatmentwith Erwinia L-asparaginase for recurrent natural killer/T cell lymphoma〔J〕.Leuk Lymphoma,2003,44(5):879.

[12] Obama K,Tara M,Niina K.L-asparaginase-Based induction therapy for advanced extranodal NK/T-cell lymphoma〔J〕.Int JHematol,2003,78(3):248.

[13] Hyakuna N,Toguchi S,Higa T,et al.Childhood b lastic NK cell leukem ia successfully treated with L-asparagenase and allogeneic bone marrow transplantation〔J〕.Pediatr Blood Cancer,2004,42(7):631.

[14] Sakamoto E,Yamane T,Nakane T,et al.Temporary effective treatmentwith L-asparaginase for a patient with refractory nasal NK/T-cell lymphoma〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho,2005,32(12):1993.

[15] Nagafuji K,Fu jisaki T,Arima F,et al.L-asparaginase induced durable rem ission of relapsed nasal NK/T-cell lymphoma after autologous peripheral blood stem cell transplantation〔J〕.Int JHematol,2001,4(4):447.

[16] 周 穎,蔡清清,林旭濱,等.SMILE方案治療復(fù)發(fā)難治NK/T細胞淋巴瘤的初步臨床報告〔J〕.白血病·淋巴瘤,2009,18(4):213

[17] 周際昌主編.實用腫瘤內(nèi)科學(xué)〔M〕.第 2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:381.