呂 真 倪國華

吉非替尼(又名易瑞莎,Iressa)治療晚期非小細胞肺癌的療效已在多個臨床試驗中得到證實,與二線化療相比,療效相當且不良反應小,已被推薦為非小細胞肺癌的二線或三線治療。我們在 2005年 5月 ～2009年 6月應用吉非替尼聯合最佳支持治療 20例二線化療后病情進展或失敗的晚期非小細胞肺癌患者,并與同期的 33例單純最佳支持治療組比較,現將觀察結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

兩組患者均為晚期,經手術、纖維支氣管鏡、肺穿刺、轉移性淋巴結活檢或穿刺、胸腔積液、心包積液細胞學檢查明確組織學分類,影像學檢查證實肺內占位和其它部位轉移灶,有可測量的腫瘤病灶,排除其它惡性腫瘤肺轉移;既往接受過絲裂霉素﹢長春酰胺﹢順鉑、長春瑞賓﹢順鉑、吉西他賓﹢順鉑、紫杉醇﹢順鉑等方案化療,部分患者經胸腔化療、腦轉移灶、骨轉移灶放療,病情復發(fā)、轉移又采用多西紫杉醇或培美曲賽二線治療 2～4個周期,再次失敗進展。

吉非替尼治療組:男性 11例、女性 9例;年齡 43～80歲,中位年齡 61歲;PS評分 1分 2例、2分 10例、＞2分 8例;臨床分期ⅢB期 5例,Ⅳ期 15例;有吸煙史者 9例;腺癌 19例(其中肺泡細胞癌 2例),鱗癌 1例;轉移部位 1個 5例、2個 9例、3個及3個以上 6例。

最佳支持治療組:男性 23例、女性 10例;年齡 43～83歲,中位年齡 63歲;PS評分 1分 9例、2分 18例、＞2分 6例;臨床分期ⅢB期 11例、Ⅳ期 22例;腺癌 18例、鱗癌 15例;轉移部位1個 14例、2個 13例、3個及 3個以上 6例。兩組臨床資料(包括年齡、性別構成比等)比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

治療組 20例均服用阿斯利康制藥有限公司生產的吉非替尼 250mg,每日 1次,空腹或與食物同服,服藥時間至少 30天。直至病情進展或出現不能耐受的毒副作用時停止。期間停用化、放療,并酌情給于抗感染、祛痰、解痙平喘、止痛、止血、脫腦壓、唑來膦酸鹽、免疫、營養(yǎng)、中醫(yī)中藥等綜合治療措施。單純最佳支持治療組,則根據患者病情,采用上述對癥、支持方法。

1.3 療效評價

治療組觀察患者癥狀、體征、PS評分變化,評價臨床獲益及不良反應;每隔 2～4周復查各項理化指標,每隔 2個月進行影像學檢查,評價腫瘤客觀緩解率及腫瘤進展時間;按 RECIST標準評價近期療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD),CR+PR為有效,CR+PR+SD為臨床獲益;不良反應按 WHO常見毒性分級標準分為 0～Ⅳ級;生存期以治療開始第 1天至患者死亡或失訪時間計算,如隨診結束時仍生存則以結束時間為準。疾病進展時間以治療開始第 1天至病情進展時間計算。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 癥狀改善情況

20例可評價療效患者中,12例在服藥后癥狀有所緩解,包括咳嗽、氣短、胸悶、疼痛、厭食、乏力、活動耐力增強,中位癥狀緩解時間 9天,癥狀緩解率 60.0%(12/20)。

2.2 近期療效

吉非替尼組 20例均可評價療效,口服吉非替尼時間 2～29個月。其中 CR 0例(0)、PR 3例(15%)、SD 8例(40%)、PD 9例(45%),臨床獲益率 55%(11/20)。根據患者的性別、病理分類、疾病分期、PS評分、吸煙情況進行分層分析,見表 1。

2.3 腫瘤進展情況及患者生存率

治療組 20例患者已死亡 18例,2例存活患者中,1例口服吉非替尼已經 29個月,因病情進展改服埃羅替尼;另 1例為 12個月;疾病進展時間 2～23個月,中位時間 3.5個月;死亡的 18例中,生存時間 2.5～25個月,中位時間 7個月;1年生存率為 30.0%(6/20);2年生存率為 10.0%(2/20)。

單純最佳支持治療組 33例患者均已死亡,生存時間 1～17個月;中位時間 5個月;1年生存率 18.1%(6/33),2年生存率6.0%(2/33)。

吉非替尼聯合最佳支持治療組較單純支持治療組,患者中位生存時間延長 2月左右,1年生存率、2年生存率有所提高,但無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

2.4 吉非替尼的不良反應

口服吉非替尼的患者,在治療過程中,出現皮疹 40.0%(8/20),腹瀉 25.0%(5/20),皮膚干燥、皮膚瘙癢 15.0%(3/20),均為Ⅰ～Ⅱ級,沒有因為不良反應不能耐受而終止治療。

表1 吉非替尼治療 20例晚期 NSCLC患者近期療效(例,%)

3 討論

吉非替尼是 1種苯胺喹啉化合物,是強有力的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR—TK)抑制劑,通過選擇性抑制酪氨酸激酶,從而抑制表皮生長因子受體活性,達到抑制細胞周期進程,加速細胞凋亡,抑制血管生成,抑制腫瘤細胞浸潤和轉移的作用。眾多資料表明:吉非替尼是目前臨床上最早用于治療肺癌的分子靶向藥物[1],30%～60%非小細胞肺癌患者高表達 EGFR,有 EGFR-TK基因突變者療效較好;女性、不吸煙、腺癌、亞裔人群療效較好。

吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌,與標準二線化療比較,療效相當,總生存期相近,而吉非替尼更具安全性,生活質量改善率高于二線化療[2]。管忠震等 2005年報道了吉非替尼治療中國既往化療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌有較好的療效和安全性[3]。ISELⅢ期臨床研究亞組分析顯示:東西方人群存在著藥物基因組學的差異,吉非替尼與姑息治療晚期 NSCLC患者比較,亞洲人、不吸煙患者生存時間可得到延長[4]。因其對亞洲人群部分腺癌患者的突出療效以及相對較輕的不良反應,被 NSCLC臨床實踐指南(中國版)推薦為 NSCLC的二、三線治療。

本治療組患者均為二線化療后病情進展的晚期患者,體質狀況較差,與單純最佳支持治療組之間,臨床資料有可比性。我們運用吉非替尼聯合最佳支持作為三線治療,分析客觀療效發(fā)現,客觀有效率 15.0%(CR+PR);疾病控制率 55.0%(CR+PR+SD),12例患者呼吸道癥狀明顯改善,體力狀況好轉,生活質量提高;女性、腺癌、不吸煙、PS評分高的患者療效較好,其中女性、不吸煙患者與男性、吸煙患者的臨床獲益率比較,有統(tǒng)計學差異(數據見表 1),與國內外報道的相吻合。臨床觀察顯示:中位生存時間 7個月,1年生存率 30.0%(6/20);2年生存率10.0%(2/20),高于對照組的 5個月,18.1%(6/33),6.0%(2/33),中位生存時間較對照組延長2個月左右,一年生存率、二年生存率均有所提高,表明吉非替尼三線治療晚期 NSCLC患者有延長生存期,提高生存率作用。

治療組不良反應:僅出現輕、中度皮疹、腹瀉、皮膚干燥、皮膚瘙癢反應,表明吉非替尼治療晚期 NSCLC,給患者帶來客觀療效、生存獲益的同時,沒有造成無法耐受的不良反應。

因此,吉非替尼聯合最佳支持三線治療晚期 NSCLC患者,對于二線化療失敗的、體力狀況較差的患者,較單純支持治療,具有一定的改善生活質量、提高疾病控制率、延長生存期的優(yōu)勢。

[1] Dassonville O,Bozec A,Fischel JL,et al.EGFR targetingtherapies:monoclonal antibodyies xerawus tyrosine K inse inhibitors Similarities and differences〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol,2007,62(1):53.

[2] Douillard Jean-Yves,Kim Edward,Hirsh Vera,et al.Gefitinib(IRESSA)versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy:a randomized,open-label PhaseⅢ study(INEREST)〔C〕.WCLC,2007:PRS-02.

[3] 管忠震,張 力,李龍蕓,等.吉非替尼治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌在中國臨床研究〔J〕.癌癥 2005,24(8):980.

[4] Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-smallcell lung cancer.results from a randomised,placebo-controlled,multicetre study(Iressa Survial Evaluation in Lung Cancer)〔J〕.Lancet,2005,366(9496):1527.