田 琳

高血壓病是最常見的心血管病,是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)流行病學(xué)研究,血壓升高是腦卒中和冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此防治高血壓是防治心腦血管病的關(guān)鍵。美國(guó)目前約有5000萬(wàn)人患有高血壓,日本60歲以上的老年人中約有60%患有高血壓[1],中國(guó)最新研究的相關(guān)數(shù)據(jù)表明, 35～74歲的中國(guó)成年人高血壓患病率為27. 2%[2],全世界高血壓病患者大約有10億人。高血壓發(fā)病率在世界范圍內(nèi)日益增高,越發(fā)受到廣泛關(guān)注?，F(xiàn)就近年來高血壓藥物治療進(jìn)展作一綜述。

1 常用抗高血壓藥

1.1 利尿劑 近年來,利尿劑在高血壓治療中的基礎(chǔ)地位已得到公認(rèn),并作為一線基礎(chǔ)用藥列入高血壓治療指南。利尿劑常與β阻斷劑(BB)并列為一線藥物,特別是對(duì)充血性心力衰竭和心肌梗死后患者,但要注意其對(duì)血脂、糖代謝和電解質(zhì)的影響。主要用于輕、中度高血壓,尤其是老年高血壓或并發(fā)心力衰竭者,但痛風(fēng)患者禁用,糖尿病和高脂血癥患者慎用?？砂l(fā)生低血鉀、糖耐量降低和心律失常等不良反應(yīng)。

JNC7和《歐洲高血壓治療指南》中均推薦利尿藥作為無(wú)并發(fā)癥高血壓患者的首選藥物。JNC7特別強(qiáng)調(diào)了噻嗪類利尿藥的治療地位:①應(yīng)作為多數(shù)患者的初始用藥;②當(dāng)超過正常血壓20/10 mm H g (1 mm Hg=0. 133 kPa)時(shí)應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓藥物,通常是噻嗪類利尿藥;③噻嗪類利尿藥適用于高血壓并發(fā)心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病。由于噻嗪類利尿藥價(jià)格低廉,又是聯(lián)合用藥的基本藥物,故小劑量利尿藥應(yīng)作為無(wú)并發(fā)癥的高血壓患者的首選藥物和某些高危人群的一線用藥。

吲噠帕胺作為非噻嗪類利尿藥兼有鈣拮抗作用,降血壓溫和,療效確切,對(duì)心臟有保護(hù)作用,且不影響糖、脂代謝,為一理想的長(zhǎng)效降壓藥。

1.2 β受體阻滯藥 β彩芴遄瓚弦┑姆⑾趾土俅燦τ,是20世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)上重大進(jìn)展的里程碑之一,主要用于輕、中度高血壓,尤其是靜息時(shí)心率快(>80次/min)的中青年患者或合并心絞痛時(shí)。降壓機(jī)制與抑制交感神經(jīng),降低心肌收縮力,減少心輸出量有關(guān),同時(shí)降低血漿腎素活性。普萘洛爾,美托洛爾,拉貝洛爾等為脂溶性β彩芴遄瓚弦,在肝臟中代謝,并能透過血腦屏障,可有效降低猝死率。而其他一些β彩芴遄瓚弦┪水溶性,他們?cè)谀I臟中消除,血漿濃度更加穩(wěn)定。比索洛爾,思貝洛爾、塞利洛爾等新一代β彩芴遄瓚弦,對(duì)β彩芴寰哂懈叨鵲難≡裥,直接擴(kuò)張血管,同時(shí)還兼有α2受體阻滯和內(nèi)源性擬交感活性,其減慢心率作用較輕,對(duì)老年人及心率偏慢的高血壓患者較為適用。它們還可以擴(kuò)張支氣管,降低呼吸道阻力,可能與其部分激動(dòng)β2受體作用有關(guān),因此對(duì)患有支氣管哮喘的高血壓患者也同樣適用。該類藥物可引起血脂代謝異常,長(zhǎng)期使用可升高三酰甘油,降低血清高密度脂蛋白,使總膽固醇與HDL的比值升高。

1.3 α1受體阻滯劑 大多數(shù)情況下,α1受體阻滯劑可安全有效地降低血壓,對(duì)妊娠、腎功能不全、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血壓患者尤為適用。不良反應(yīng)有首劑低血壓(老年人服用時(shí)要非常注意)、眩暈、暈厥等,在用藥過程中會(huì)逐漸減少。α1受體阻滯藥可作為二線降血壓藥,在其他降血壓藥的基礎(chǔ)上加用本類藥物,?？色@得滿意的血壓控制。本類藥物尚可不同程度地緩解前列腺增生患者的排尿困難癥狀。目前常用的α1受體阻滯藥包括哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terrazosin)及近年來上市的多沙唑嗪(doxazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)

1.4 鈣拮抗藥 鈣拮抗藥可用于各種程度的高血壓,尤其適用高血壓或并發(fā)穩(wěn)定型心絞痛的老年患者。但心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭患者禁用非二氫吡啶類鈣拮抗藥;不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死時(shí)禁用速效二氫吡啶類鈣拮抗藥。臨床治療高血壓應(yīng)優(yōu)先選擇二氫吡啶類鈣拮抗藥的長(zhǎng)效制劑。

資料顯示,短效、速效硝苯地平可能引起反射性交感神經(jīng)興奮,心肌耗氧增加和強(qiáng)化心律失常,非但不能有效降低發(fā)病率和病死率,反可使高血壓患者心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)增高,在改善患者生活質(zhì)量方面也不令人滿意。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已對(duì)其的使用做出了限制。第二代和第三代鈣拮抗藥(如硝苯地平緩釋制劑、氨氯地平等)用藥次數(shù)少,血藥濃度較為平穩(wěn)。普遍認(rèn)為,第二代、第三代鈣拮抗藥比第一代更安全、有效。第三代鈣拮抗藥與鈣通道復(fù)合物具有特異的高親合性結(jié)合位點(diǎn),本身就有長(zhǎng)效作用。氨氯地平半衰期達(dá)35～50 h,不會(huì)因血壓突然下降而引起心臟和外周交感神經(jīng)激活。

鈣拮抗藥降血壓療效突出[3],對(duì)代謝無(wú)不良作用,尤其適用于老年收縮期高血壓。與其他一線抗高血壓藥物一樣,鈣拮抗藥有利于降低糖尿病患者心血管疾病和腦卒中發(fā)生率。盡管鈣拮抗藥不是慢性腎病的強(qiáng)適應(yīng)證,但這類患者的目標(biāo)血壓要求更低,特別是合并大量蛋白尿時(shí)需聯(lián)合用藥,故鈣拮抗藥仍是治療高血壓合并慢性腎病的常用藥物。

1.5 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) ACEI囊括了心力衰竭、心肌梗死后、冠心病危險(xiǎn)因素、糖尿病、慢性腎病和預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)6個(gè)強(qiáng)適應(yīng)證。腦卒中后,無(wú)論患者血壓是否升高,ACEI與利尿劑合用有益于預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā),拓寬了ACEI在心血管疾病預(yù)防中的應(yīng)用范圍。妊娠和腎動(dòng)脈狹窄、腎衰患者禁用。ACEI在降壓同時(shí),對(duì)心、腦、腎具有重要的保護(hù)作用,特別對(duì)糖尿病腎病及糖尿病伴高血壓患者的療效優(yōu)于其他抗高血壓藥。①防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu);馬國(guó)敏等[9]探討高血壓左室肥厚(LVH)藥物逆轉(zhuǎn)治療的進(jìn)展,證實(shí)ACEI為目前最有效的逆轉(zhuǎn)LVH的藥物;②防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展:ACEI可減輕血管內(nèi)皮過度增生,抑制血小板釋放生長(zhǎng)因子、成纖維因子和轉(zhuǎn)化因子,并通過清除氧自由基、抑制低密度脂蛋白的氧化修飾作用等,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,抑制平滑肌增生,并能防止血栓形成。因此長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI可防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展,是防治動(dòng)脈粥樣硬化的新途徑;③腎臟保護(hù)功能:目前ACEI在治療腎性高血壓、慢性腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭及治療預(yù)防糖尿病腎病的作用上已得到肯定。Deferrari等[4]認(rèn)為ACEI是治療糖尿病伴腎功能受損的第一線藥物;④提高胰島素敏感性:近年來國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),高血壓病患者與高胰島素血癥、胰島素敏感性降低和代謝紊亂關(guān)系密切。胰島素敏感性降低是血壓增高的重要機(jī)制之一,是一個(gè)獨(dú)立的心血管病危險(xiǎn)因素。ACEI可增加高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性,減輕胰島素抵抗。

1.6 AngⅡ受體拮抗劑(ARB) AngⅡ受體拮抗劑是一類新型的抗高血壓藥物。AngⅠ可通過非轉(zhuǎn)化酶的途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ,提示ACEI并不能有效地阻滯RAAS活性,AngⅡ受體拮抗劑從受體上阻斷AngⅡ的作用,從理論上更特異、更有效地阻滯RAAS。AngⅡ受體拮抗劑可分為肽類和非肽類,每類又可以分為選擇性AT1和AT2受體拮抗劑。肽類拮抗劑由于其性質(zhì)類似于AngⅡ,故對(duì)AngⅡ受體特異高,但它對(duì)AngⅡ只呈非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,并且對(duì)AngⅡ受體還有部分激動(dòng)作用,并且口服無(wú)效,作用時(shí)間短,所以臨床應(yīng)用大受限制。而非肽類拮抗劑呈競(jìng)爭(zhēng)性阻斷AngⅡ的作用,對(duì)AngⅡ受體沒有部分激動(dòng)作用。另外,這類拮抗劑還兼有可長(zhǎng)期口服和作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。研究表明,此類藥物具有明顯的腎臟保護(hù)效應(yīng),特別是對(duì)糖尿病性腎病的惡化有逆轉(zhuǎn)作用。具有血管重塑的效應(yīng),改善心臟舒張及心血管內(nèi)皮功能,且不良反應(yīng)小,是治療心血管疾病中一類重要的藥物。常用藥物有氯沙坦、纈沙坦等。

1.7 血管擴(kuò)張藥 此類藥物具有中等強(qiáng)度的降壓作用,能直接擴(kuò)張小動(dòng)脈,降低外周阻力,使血壓下降,舒張壓常比收縮壓降低明顯,降壓同時(shí)可反射性興奮交感神經(jīng),使心率加快,加之有水鈉潴留作用,因而可削弱其降壓作用。本類藥物不宜單獨(dú)使用,主要與利尿藥、β受體阻斷藥等合用,治療中、重度高血壓。主要藥物有肼苯噠嗪等。

1.8 中樞性降壓藥 中樞性降壓藥主要是使藥物進(jìn)入中樞后能抑制α2受體和咪唑啉受體,降低交感神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)放,從而使心率減慢,心輸出量及外周阻力降低,血壓下降。長(zhǎng)期服用無(wú)積蓄性,不增加腎素分泌,無(wú)明顯體位性低血壓,但可以引起水鈉潴留,故長(zhǎng)期使用宜與利尿劑合用,不可突然停藥,以免引起戒斷癥狀,必須逐漸減量后停藥。臨床主要適用于原發(fā)性高血壓,主要代表藥物有可樂定,甲基多巴等。

2 抗高血壓藥物的聯(lián)合用藥

2.1 以利尿藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥 ①利尿藥加ACEI或AT1受體拮抗藥:利尿藥與ACEI或AT1受體拮抗藥聯(lián)合用藥,降壓作用增強(qiáng),利尿藥激活RAAS,可增加ACEI或AT1受體拮抗藥對(duì)RAAS的阻斷作用。此外,ACEI可防止由利尿藥或心力衰竭所致的電解質(zhì)紊亂。新型AT1受體拮抗藥如氯沙坦,通過拮抗利尿藥對(duì)RAAS激活而產(chǎn)生更強(qiáng)的降壓作用;②利尿藥加β彩芴遄瓚弦┗顎聯(lián)彩芴遄瓚弦:兩者合用后,降壓作用增強(qiáng),不良反應(yīng)相互抵消。利尿藥增快心率的作用可被β彩芴遄瓚弦┧抵消,α彩芴遄瓚弦┐俳水鈉潴留作用可被噻嗪類利尿藥抵消。在擴(kuò)、縮血管作用方面,噻嗪類利尿藥可抵消β彩芴遄瓚弦┑乃躚管作用,而使α彩芴遄瓚弦├┭管作用增強(qiáng)[5]。

2.2 β彩芴遄瓚弦┘覣CEI 兩者無(wú)明顯協(xié)同作用,高腎素型高血壓患者可選擇兩藥合用,對(duì)合并冠心病、心絞痛、室上性心律失常的高血壓患者仍可選用。

2.3 以鈣拮抗藥(CCB)為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥 ①CCB加ACEI:兩者為優(yōu)先組合,能更有效地減少高血壓對(duì)心、腎等器官的損害[6]。在擴(kuò)血管方面,CCB有直接擴(kuò)張動(dòng)脈作用,而ACEI通過阻斷RAAS降低交感神經(jīng)活性,擴(kuò)張動(dòng)、靜脈,因此產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。ACEI擴(kuò)張靜脈作用,可抵消二氫吡啶類鈣拮抗藥常見的足部水腫不良反應(yīng);②CCB加α彩芴遄瓚弦:兩者合用對(duì)外周血管擴(kuò)張有疊加作用,其中維拉帕米與特拉唑嗪合用,前者抑制α彩芴遄瓚弦┰詬臥嗟難躉,使其血藥濃度升高,而加強(qiáng)降壓作用,但應(yīng)注意α彩芴遄瓚弦┑氖準(zhǔn)料窒;③CCB加β彩芴遄瓚弦:兩者合用是優(yōu)先推薦的組合,CCB(二氫吡啶類)可引起心率加快,而β彩芴遄瓚弦┛杉跚嵴庖徊渙擠從,亦可減少由血壓下降,心率加快引起反射性交感神經(jīng)緊張的作用。有報(bào)道,長(zhǎng)期使用硝苯地平加阿羅洛爾治療腎性急進(jìn)性惡性高血壓,可降低血清肌酐而改善腎功能[7];④CCB加利尿藥:CCB長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)水腫,應(yīng)用小劑量利尿藥可消除或減輕水腫,并有協(xié)同降壓作用。除此之外,CCB還可根據(jù)患者的不同情況與AT1拮抗藥等聯(lián)用,甚至三聯(lián)用藥。

2.4 降壓藥與低劑量阿司匹林合用 在充分降壓的同時(shí),每日服用阿司匹林75 mg可以降低心肌梗死的危險(xiǎn)性而不增加腦出血,但應(yīng)注意充分降壓是安全使用阿司匹林的前提,并應(yīng)注意腦出血以外的其他部位出血。

3 抗高血壓新藥的研究進(jìn)展

3.1 腎素抑制藥 抑制腎素的活性可使RAAS的限速過程受阻,導(dǎo)致體內(nèi)AngⅠ、AngⅡ及醛固酮含量下降,進(jìn)而引起血管舒張,水鈉排出量增加,血壓下降。近來開發(fā)的選擇性高、口服有效的非肽類腎素抑制藥,如阿利克林(aliskiren)等[8],在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已顯示出顯著的降血壓作用。它們的降血壓作用與對(duì)腎素的抑制相平行,且克服了肽類腎素抑制藥口服無(wú)效或生物利用度低、消除快的缺點(diǎn)。這一類腎素抑制劑有可能成為治療高血壓的理想藥物。

3.2 中性內(nèi)肽酶睞CE雙重抑制藥 中性內(nèi)肽酶(NEP)睞CE雙重抑制藥能同時(shí)抑制ACE及NEP活性,降低RAAS活性,增加血管舒張性,能提高體內(nèi)緩激肽和心鈉素(ANP)的濃度及活性,在用于治療高血壓時(shí),比單用ACEI或NEP抑制藥更好的效用和生物利用度。最近研制的該類藥物有奧馬曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotrilat)以及山帕曲拉(sampatrilat) 等。雖然目前NEP睞CE雙重抑制藥的臨床研究資料尚少,但從作用機(jī)制來看,這類藥物可能是較理想的抗高血壓藥,在未來抗高血壓治療中將占據(jù)重要地位。

3.3 醛固酮受體阻滯藥螺內(nèi)酯為一非選擇性的醛固酮受體阻滯藥,可以有效地抑制醛固酮的不利作用,但同時(shí)也伴有許多不良反應(yīng),如男性乳腺發(fā)育、陽(yáng)痿和女性月經(jīng)紊亂等。這主要是因?yàn)槁輧?nèi)酯可同時(shí)作用于其他固類受體

依普利酮(eplerenone)對(duì)醛固酮受體具有選擇性作用,對(duì)雄激素和孕酮受體的親和力低,能有效地降低收縮壓和舒張壓。對(duì)于使用ACEI或AT1受體阻滯藥后血壓未能得到有效控制的高血壓患者,加用依普利酮可以使血壓明顯降低。該藥最近已獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn),可單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥物合并使用以治療高血壓。

3.4 咪唑啉受體激動(dòng)藥 現(xiàn)在已有一些選擇性比較高的Ι1受體激動(dòng)藥試用于臨床,如莫索尼定(moxonidine)[9]、利孟尼啶(rilmenidine)等。莫索尼定對(duì)Ι1受體的選擇性比對(duì)α2受體高40～200倍。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高達(dá)88%,其消除半衰期為2～3 h。口服莫索尼定的作用時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12 h,比其半衰期長(zhǎng)很多。

莫索尼定的不良反應(yīng)輕微,與可樂定比較,口干或眩暈的發(fā)生率較低。莫索尼定亦不影響心率、心排血量和每搏量,且可改善左心室肥大,是良好的降血壓藥物。

3.5 鉀通道開放藥 吡那地爾(pinacidil)、克羅卡林(cromakalim)、尼可地爾(nicorandil)為第一代鉀通道開放藥(PCOs),選擇性作用于心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞KATP通道,可在降低高血壓和治療缺血性心臟病中發(fā)揮作用。

3.6 內(nèi)皮素(ET)受體阻滯藥 目前已有多種ET1受體阻滯藥問世,有些具有受體亞型選擇性,如ETA受體選擇性阻斷藥塞塔生坦(sitaxsentan)、BQ123; ETB受體阻滯藥BQ788;作用于ETA與ETB受體的阻滯藥恩拉生坦(enrasentan)等。其中有些有望成為高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物。波生坦(bosentan)是首個(gè)可口服的非肽類、非選擇性ETA/ETB受體阻滯藥。臨床研究顯示[10],波生坦能降低高血壓患者的血壓,同時(shí)不引起反射性心動(dòng)過速或影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性;波生坦也可提高肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐力,改善其血流動(dòng)力學(xué)異常,明顯降低肺血管阻力。

3.7 作用于5摻巧胺(5睭T)受體的藥物 烏拉地爾(urapidil)[15]和酮色林(ketanserin)是作用于5睭T受體的抗高血壓藥,前者是5睭T1A激動(dòng)藥,后者是5睭T2A拮抗藥。這兩個(gè)藥物的共同點(diǎn)是非高度選擇性地作用于5睭T受體,具有外周和中樞降壓雙重作用機(jī)制。外周擴(kuò)張血管主要為阻斷突觸后膜的α1受體,降低外周阻力而降壓;中樞作用則主要通過激動(dòng)5睭T1A受體,降低心血管中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而起降血壓作用,同時(shí)抑制反射性心率增快。通常認(rèn)為烏拉地爾和酮色林的降血壓效應(yīng)是α1受體和5睭T受體共同作用所致。

4 展望

目前抗高血壓的各類藥物,雖然可以有效降低血壓,但也有明顯的缺點(diǎn)。它們的降血壓作用持續(xù)時(shí)間一般都比較短(幾小時(shí)或1 d),患者至少每天服藥一次;單藥使用時(shí)血壓有效控制率不高(40% ～60% );許多降血壓藥價(jià)格昂貴;而且各種抗高血壓藥物或多或少都有某些不良反應(yīng),這些都會(huì)影響治療的依從性。近來的研究顯示,相對(duì)于目前的降血壓藥,高血壓基因治療具備長(zhǎng)效(幾周、幾個(gè)月甚至更長(zhǎng))、高效、具有靶器官保護(hù)等作用,且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。雖然有關(guān)研究目前還不很成熟,但無(wú)疑具有非常誘人的前景。隨著對(duì)高血壓發(fā)病和血壓調(diào)控機(jī)制的深入研究,人類仍在積極尋找理想的抗高血壓藥物,無(wú)疑將會(huì)尋找到更多新的降血壓作用靶點(diǎn)。而新作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),可導(dǎo)致一大類或幾大類降壓新藥的問世?？垢哐獕核幬锏难芯空L(zhǎng)效、安全化的方向發(fā)展,通過改換劑型、增加藥物的親和力、聯(lián)合用藥、遵守用藥原則等方法,來增加其臨床療效和安全性。

今后研發(fā)的重點(diǎn)應(yīng)該是可以平穩(wěn)降血壓、改善靶器官損傷、患者容易耐受、而且有較好效應(yīng)/價(jià)格比的長(zhǎng)效抗高血壓藥物,如對(duì)一氧化氮系統(tǒng)的深入研究,將有可能開發(fā)出新的降血壓藥物。

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