李 欣

[摘要]肝癌血供非常豐富，血管生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移都有決定性的作用，而且在發(fā)病早期就有血管侵犯和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的傾向，故探討肝細(xì)胞性肝癌(HCC)轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān)的分子生物學(xué)機(jī)制，尋找新的特異性抗血管生成治療的靶點(diǎn)成為HCC研究和治療的關(guān)鍵H。

[關(guān)鍵詞]肝癌；血管生成；內(nèi)皮細(xì)胞

[中圖分類號(hào)]R575

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]C

[文章編號(hào)]1674-4721(2009)12(b)-146-01

原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其中90％以上是肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，在世界范圍內(nèi)占腫瘤發(fā)生的第5位。死亡率占第3位。盡管近年來關(guān)于HCC的治療研究取得了較大進(jìn)展。新技術(shù)和新方法也層出不窮，但是仍缺乏有效的治療手段。目前手術(shù)切除和肝臟移植是治療HCC的主要手段，但是療效不滿意，對(duì)于手術(shù)不能切除的肝癌以及術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)防，抗血管生成是一個(gè)新的治療方向。

1資料與方法

1.1臨床資料

42例HCC癌組織和癌旁肝組織取自2007年4月～2008年6月在我院外科手術(shù)切除的新鮮組織標(biāo)本。部分組織經(jīng)4％多聚甲醛固定，石蠟包埋，部分組織標(biāo)本取材后經(jīng)液氮速凍后轉(zhuǎn)入-80％冰箱保存?zhèn)溆?。所有患者均?jīng)過手術(shù)后病理學(xué)診斷證實(shí)。在42例HCC病例中，男34例，女8例，年齡32～74歲，中位年齡53歲，平均59.4歲。

1.2方法

雖然手術(shù)切除和肝臟移植是治療HCC的主要手段，但療效不滿意。探討HCC轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān)的分子生物學(xué)機(jī)制，尋找新的特異性的抗血管生成治療的靶點(diǎn)，用熒光實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)PRL-3、MMP-2、MMP-9和E-cadherin的mRNA表達(dá)，成為HCC研究和治療的關(guān)鍵。

2結(jié)果

癌組織相對(duì)癌旁組織mRNA模板平均相對(duì)表達(dá)量見表1。每組實(shí)驗(yàn)均重復(fù)三次，癌組織和癌旁肝組織之間相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P<0.01。

3討論

Folkman等最初報(bào)道腫瘤的生長(zhǎng)與血管生成密切相關(guān)。血管生成過程及促血管生成因子的產(chǎn)生在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起著非常關(guān)鍵的作用。新生毛細(xì)血管使腫瘤細(xì)胞能夠獲得足夠的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生多種促腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子蛋白水解酶類，降解基質(zhì)成分并加速腫瘤的侵襲。內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)增還給腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了更多的機(jī)會(huì)，新生血管的形成有利于惡性腫瘤的迅速生長(zhǎng)并出現(xiàn)侵襲和轉(zhuǎn)移。

在腫瘤生長(zhǎng)的最初階段。并不是所有的瘤細(xì)胞都具備血管生成表型，但隨著腫瘤細(xì)胞不斷分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突變并具備了血管生成表型的腫瘤細(xì)胞逐漸增殖形成優(yōu)勢(shì)，它們通過多個(gè)途徑誘導(dǎo)周圍組織新生血管形成。

這些途徑可分為以下幾種：①腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，可使腫瘤細(xì)胞獲得血管生成表型。誘導(dǎo)局部新血管形成；②腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的各種趨化因子使單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)，它們釋放的促新生血管生長(zhǎng)因子和多種蛋白酶有助于新生血管形成；③腫瘤生長(zhǎng)到一定程度其內(nèi)部處于明顯低氧狀態(tài)，低氧可使腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)明顯增加，并以旁分泌的方式誘導(dǎo)新生血管生成；④內(nèi)皮細(xì)胞通過自分泌途徑加速新生血管的形成，這一血管生成的啟動(dòng)過程與肝臟再生和慢性肝疾病中的血管生成過程類似。

內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增生和遷移在腫瘤血管生成過程中起著關(guān)鍵的作用，主要包括兩個(gè)過程：激活過程和形成過程。在形成過程中，覆蓋血管內(nèi)壁的血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管源性生長(zhǎng)因子。血管外膜和外周細(xì)胞失去穩(wěn)定性，并伴有局部毛細(xì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)(extra cellular matrix，ECM)的降解；隨后血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移至ECM中并不斷增生形成“血管芽”。在形成過程中。內(nèi)皮細(xì)胞重新排列形成管狀的毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)，并逐漸建立血液循環(huán)。為腫瘤提供充足的營(yíng)養(yǎng)。在惡性腫瘤中，通過血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞自分泌和旁分泌各種血管生成因子，血管生成得以持續(xù)發(fā)展。

在腫瘤血管生成過程中。伴有大量促血管生成因子的激活和表達(dá)上調(diào)。在HCC中，癌細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等分泌多種因子進(jìn)一步推動(dòng)了血管生成的發(fā)展。腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和新生血管的建立同時(shí)需要血管外基質(zhì)成分的改變和細(xì)胞外基質(zhì)的降解。許多的基質(zhì)降解酶都被激活并在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮了重要的作用。包括基質(zhì)金屬蛋白酶(matfix metalloproteinase，MMPs)，組織纖維溶酶原活化劑，尿激酶等多種基質(zhì)降解酶的參與，這些酶類可以降解宿主基底膜和基質(zhì)從而釋放出被基質(zhì)包被隔離的血管生成因子，最重要的是基質(zhì)金屬蛋白酶。多數(shù)MMPs在肝癌組織中高表達(dá)，并與肝癌的轉(zhuǎn)移和侵襲有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor 0f metalloomteinase。TIMP)是MMPs的特異性抑制劑，從而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。肝癌細(xì)胞中高表達(dá)MMPs，MMP／TIMP的比值與肝癌的預(yù)后有關(guān)。