【摘要】背景宮頸腺癌中大部分由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起，只有 10%～15% 與HPV感染無關(guān)，然而HPV相關(guān)宮頸腺癌（HPVA）與非HPV相關(guān)宮頸腺癌（HPVI）的比較性研究較少，且尚少有研究探討宮頸腺癌的預(yù)后高危因素。目的探討HPVA與HPVI的臨床病理特征及預(yù)后差異。方法選取2017年1月—2021年9月山西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科診治的宮頸腺癌病例227例，其中HPVI47例（ 20.7% ），HPVA180例（ 79.3% ）。收集患者的臨床、病理資料，同時對患者進(jìn)行隨訪，隨訪截至 記錄患者的總生存時間（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，發(fā)病年齡 ?50 歲、腫瘤最大徑 ?4cm 、HPVI、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期 I～N 期、宮頸浸潤深度 ?1/2 、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯、宮體受侵及卵巢轉(zhuǎn)移者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、死亡率較高（ Plt;0.05 ）。多因素 Cox 比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果顯示，發(fā)病年齡（ HR=1.056 ， 95%CI=1.021～1.091? 、腫瘤最大徑（ HR=1.266 ， 95%CI=1.006～1.594 ）、病理類型（ HR=2.060 ， 95%CI=1.073～3.956 ）、脈管內(nèi)癌栓（ HR=4.986 ， 95%CI=2.478～10.032 ）、神經(jīng)侵犯（ HR=5.632 ， 95%CI=2.159～14.687. ）為宮頸腺癌PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，發(fā)病年齡（ HR=1.056 ， 95%CI=1.021～1.093 ）、腫瘤最大徑（ HR=4.147 ， 95%CI=1.384～12.424 ）、病理類型（ HR=4.371 ， 95%CI=1.602～11.925 ）、FIGO分期（ HR=1.748 ， 95%CI=1.057～2.889 ）、脈管內(nèi)癌栓（ HR=8.054 ，95%CI=3.905～16.608 ）及神經(jīng)侵犯（ HR=3.842 ， 95%CI=1.147～12.872 ）是宮頸腺癌OS的獨(dú)立預(yù)后因素（ Plt;0.05 ）。結(jié)論HPVI與HPVA相比，有較差的臨床病理特征及預(yù)后。應(yīng)加強(qiáng)對宮頸腺癌的關(guān)注與重視，尤其是 HPVI

【中圖分類號】 R737.33 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 AD0I：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0882

Comparative Study on the Clinicopathological Features and Prognostic between HPV-related and Non-HPV-related Cervical Adenocarcinoma

ZHANG Shujing SUN Lixin CAO Yuqing

1.GraduateSchool，ShanxiMedical University，Taiyuan O3oooo，China

2.DepartmentofFemaleTumor，ShanxiProvincialCancerHospital/ShanxiHospitalAfliatedtoCancer Hospital，Chinese

AcademyofMedical Sciences/CancerHospitalAffliatedto Shanxi MedicalUniversity，TaiyuanO3ol3，China

Corresponding author：SUN Lixin，Chief physician；E-mail：sunlx1218@126.com

【Abstract】BackgroundThe majorityof cervical adenocarcinomas are caused by human papilloma virus（HPV） infection，and only about 10%-15% are unrelated to HPV infection.However，there are few comparative studies of HPVrelatedandnon-HPVrelatedcervicaladenocarcinomas，andfewstudieshaveinvestigatedtheprognosticiskfactorsofcervical adenocarcinoma.ObjectiveToinvestigatetheclinicopathologicalfeaturesandprognosticfactorsofhumanpapillomavirusassociated（HPVA）and human papillomavirus-independent adenocarcinoma（HPVI）.MethodsAtotalof 227cases of cervicaladenocarcinomadiagnosedandtreatedbytheDepartmentofFemale Tumor，ShanxiProvincial CancerHospital fromJanuary 2017 to September 2021 were selected，including 47 cases（ 20.7% ）of HPVIand 180 cases （ 79.3% ）of HPVA. Theclinicopathologicalcharacteristicsof thepatientswerecolected，andthe patientswere followedupuntilSeptember30， 2020.Records of the patient'soverall survival（OS）and time progression-free surial（PFS）.ResultsLog-rank analysis showed that patients with age of onset ?50 years，maximum tumor diameter ?4 cm，HPVI，F(xiàn)IGO stage II-IV，cervical invasion depth ?1/2 ，lymph node metastasis，vascular tumor thrombus，nerve invasion，uterine body invasion and ovarian metastasis had higher recurrence and metastasis rates and death rates（ P lt;0.05）.Cox multivariate regression analysis showed that age ofonset（HR=1.056，95%CI=1.021-1.091），tumor size（HR=1.266，95%CI=1.006-1.594），pathological type （HR=2.060，95%CI=1.073-3.956），vascularinvasion（HR=4.986，95%CI=2.478-10.032），nerve invasion（HR=5.632， 95%CI=2.159-14.687）were influencing factors forprogresion-free survival.Ageofonset（HR=1.056，95%CI=1.021- 1.093），tumor size（HR=4.147，95%CI=1.384-12.424），pathological type（HR=4.371，95%CI=1.602-11.925）， FIGOstage（HR=1.748，95%CI=1.057-2.889），vascular invasion（HR=8.054，95%CI=3.905-16.608）and nerveinvasion （HR=3.842，95%CI=1.147-12.872）were independent poor prognostic factors foroverallsurvivalofcervical adenocarcinoma （ P lt;0.05）.ConclusionCompared with HPV-related cervicaladenocarcinoma，non-HPV-related cervicaladenocarcinoma has worseclinicopathologicalfeaturesandprognosis.Moreatentionshouldbepaidtocervicaladenocarcinoma，especialynonhuman papillomavirus associated adenocarcinoma.

【Key words】Cervical adenocarcinoma；HPVA；HPVI；Clinicopathological characteristics；Prognosis； Retrospective cohort study；Root cause analysis；Shanxi province

宮頸腺癌是宮頸癌中除宮頸鱗癌外最主要的病理類型，約占所有宮頸癌的 25%^[1-2] 。研究表明，人乳頭瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）在近 100% 的宮頸鱗癌中存在，證實(shí)HPV是該腫瘤的致癌驅(qū)動因素［3]宮頸腺癌中大部分由HPV感染引起，僅 10%～15% 與HPV 感染無關(guān)[4]。在發(fā)達(dá)國家，隨著宮頸癌篩查和HPV疫苗的接種，鱗癌發(fā)病率逐年下降，腺癌發(fā)病率明顯上升[5]。2018年國際子宮頸腺癌標(biāo)準(zhǔn)和分類對宮頸腺癌提出新的分類方法，分為HPV相關(guān)宮頸腺癌（HPV-associated adenocarcinoma，HPVA）和 非 HPV相關(guān)宮頸腺 癌（HPV-independentadenocarcinoma，HPVI）［6］。HPVI的發(fā)病率明顯低于HPVA，但其臨床癥狀不明顯，病灶常位于宮頸管上方，靠近子宮下段[7-8]，檢查不易被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致漏診或誤診，發(fā)現(xiàn)時分期較晚，發(fā)病年齡較大，有較強(qiáng)的侵襲性，所以有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及病死率，更需引起重視。然而，由于HPVI發(fā)病率低，目前基于新分類的宮頸腺癌的臨床特征及預(yù)后的數(shù)據(jù)有限。本研究旨在比較HPVA與HPVI的臨床病理特征及預(yù)后影響因素，旨在為臨床提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月—2021年9月山西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科診治的宮頸腺癌病例227例，其中HPVI47例（ 20.7% ，HPVI組），HPVA180例（ 79.3% ，HPVA組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)于宮頸的宮頸浸潤性腺癌；（2）入本院接受手術(shù)治療，如廣泛性全子宮切除術(shù)、全子宮切除術(shù)；（3）經(jīng)術(shù)后病理明確為單一病理類型的宮頸腺癌；（4）切片由2名及以上高年資病理醫(yī)師按照國際子宮頸腺癌標(biāo)準(zhǔn)與分類（InternationalEndocervicalAdenocarcinomaCriteriaandClassification，IECC）進(jìn)行分類，病例按照2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（TheInternationalFederation ofGynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期重新分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例及隨訪信息資料不全；（2）未行子宮全切術(shù)，僅通過細(xì)胞學(xué)檢查、活檢或錐切術(shù)提示腺癌；（3）術(shù)前已行新輔助治療；（4）合并其他部位惡性腫瘤；（5）于外院接受手術(shù)治療；（6）宮頸原位癌。本研究方案獲得山西省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（KY2023134）。

1.2 方法

收集兩組病例的臨床資料：包括年齡、BMI、癥狀、FIGO分期等；病理資料：包括宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、腫瘤最大徑、宮頸浸潤深度、脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯、宮體受侵、卵巢轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

1.3 隨訪信息

所有患者通過電話、門診或電子病案信息系統(tǒng)進(jìn)行隨訪，每3個月1次。隨訪時間自手術(shù)當(dāng)日起，截至2023-09-30?？偵鏁r間（OS）指自手術(shù)之日起，至終點(diǎn)事件（死亡）或最后一次隨訪之間的時間長度。無進(jìn)展生存期（PFS）指患者施行手術(shù)當(dāng)日起至終點(diǎn)事件（第一次進(jìn)展或者復(fù)發(fā)）或最后一次隨訪之間的時間長度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用 χ² 檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier方法和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素生存分析，Cox回歸分析進(jìn)行多因素分析。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1HPVA組和HPVI組臨床病理特征比較

227例患者的發(fā)病年齡為26＼～72歲（中位年齡47歲），腫瘤最大徑為 0.1～7.5cm （中位數(shù) 3cm ），F(xiàn)IGOI期151例，Ⅱ期28例，Ⅱ期43例， 期5例。HPVI組發(fā)病年齡、腫瘤最大徑、FIGO分期、宮頸浸潤深度、脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮體受侵、卵巢轉(zhuǎn)移與HPVA組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）HPVI組和HPVA組癥狀、BMI、宮頸細(xì)胞學(xué)檢查比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見表1。

2.2宮頸腺癌術(shù)后總生存和復(fù)發(fā)情況

隨訪時間為4＼～66個月，中位隨訪時間為47個月，平均隨訪時間為43.5個月。HPVI組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為34.0% （16/47），高于HPVA組的 15.6% （28/180），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ x²=8.151 ， P=0.004 ）。HPVI組死亡率為 31.9%（ 15/47 ），高于HPVA組的 14.4%（26/180） ），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ²=7.686 ， P=0.006 ）。

2.3 預(yù)后影響因素分析

將所有宮頸腺癌患者分為復(fù)發(fā)組（ n=44 ）與未復(fù)發(fā)組（ n=183 ）、死亡組（ n=41 ）與生存組（ n=186 ）。復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組、死亡組與生存組發(fā)病年齡 ?50 歲、腫瘤最大徑 ?4cm 、HPVI、FIGO分期 I～N 期、宮頸浸潤深度 ?1/2 、脈管、神經(jīng)、淋巴結(jié)侵犯、宮體受侵、卵巢轉(zhuǎn)移比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。兩組癥狀、BMI、宮頸細(xì)胞學(xué)檢查比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見表2、3。

對上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的臨床病理因素變量進(jìn)行單因素Kaplan-Meier生存分析，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，發(fā)病年齡 ?50 歲、腫瘤最大徑 ?4cm 、HPVI、FIGO分期 I～N 期、宮頸浸潤深度 ?1/2 、脈管、神經(jīng)、淋巴結(jié)侵犯、宮體受侵、卵巢轉(zhuǎn)移等與宮頸腺癌患者短PFS和OS有關(guān)（ Plt;0.05 ），見圖1、2。

將Log-rank檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、腫瘤最大徑、病理類型、脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯是影響宮頸腺癌PFS的獨(dú)立預(yù)后因素（ Plt;0.05 ），年齡、腫瘤最大徑、病理類型、FIGO分期、脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯是影響宮頸腺癌OS的獨(dú)立預(yù)后因素（ Plt;0.05 ），見表4。

3討論

與宮頸鱗癌為同質(zhì)性疾病不同，宮頸腺癌是一組具有不同形態(tài)和預(yù)后的異質(zhì)性腫瘤，所以預(yù)后更差[10]。因此，國際子宮頸腺癌標(biāo)準(zhǔn)和分類將宮頸腺癌分為

HPVA與HPVI，將病因和生物學(xué)行為納入分類依據(jù)中，通過形態(tài)學(xué)區(qū)分2個類別，具有良好的可重復(fù)性，可以更準(zhǔn)確地診斷宮頸腺癌并且評估其預(yù)后[11-13]。近年來，HPVI發(fā)病率有所增加[14］，由 10% 上升至約 15% ，但發(fā)病原因暫不明確。STOLNICU等[15］認(rèn)為性伴侶個數(shù)多、初次性生活年齡小、性伴侶性行為混亂、吸煙、口服避孕藥使用10年以上、激素替代治療和肥胖等為宮頸腺癌高危因素，與宮頸鱗狀細(xì)胞癌相似。宮頸腺癌的平均發(fā)病年齡為50歲，常伴有陰道出血[15]，本研究結(jié)果與之相似，平均年齡為47.8歲，陰道出血為首發(fā)癥狀的占比為44.1%，陰道排液的僅占9.3%。馮婷等[16]的研究對40例宮頸腺癌進(jìn)行回顧性分析，有15例患者就診時無自覺癥狀，僅表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流液。張婧等[17]的研究發(fā)現(xiàn)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查對宮頸腺癌的漏診率

為 21.88% 。CASTILLO等［18]的研究中也顯示宮頸腺癌中宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的假陰性率高于鱗狀細(xì)胞癌（ 52% 與16% ， P=0.006 ）。本研究發(fā)現(xiàn)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陰性的占宮頸腺癌總數(shù)的 30% ，充分表明宮頸細(xì)胞學(xué)檢查對宮頸腺癌的診斷陽性率較低。一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)宮頸腺癌的卵巢轉(zhuǎn)移率為 1.29%～10%^[19] ，本研究中為 4.5% ，支持這一結(jié)果。

STOLNICU等[2]發(fā)現(xiàn)HPVI患者更年老、病灶更大、超過 50% 的病例診斷為FIGO分期Ⅱ期及以上，更容易有脈管、神經(jīng)、淋巴結(jié)侵犯。SHI等［20]的研究也得出類似的結(jié)果。本研究對HPVI與HPVA的臨床病理特征及預(yù)后進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，與HPVA相比，HPVI患者發(fā)病年齡較大（中位年齡50.5歲與46.0歲）、腫瘤體積較大（中位最大徑 3.5cm 與 3.0cm ）、FIGO分期Ⅱ期及以上更多（ 53.2% 與 28.3% ）、更多侵犯宮頸1/2及以上（ 72.3% 與 53.3% ），腫瘤更易累及淋巴結(jié)（ 34% 與 15% ）、脈管（ 61.7% 與 76.1% ）、神經(jīng)（ 10.6% 與 2.8% ）、宮體（ 19.1% 與 7.8% ）、卵巢（ 10.6% 與

2.8% ），預(yù)后較差等。STOLNICU等［12]的國際多中心研究結(jié)果與HODGSON等［13］的小樣本研究結(jié)果一致，認(rèn)為HPVI有更差的預(yù)后，其復(fù)發(fā)率及疾病死亡率明顯高于HPVA。本研究結(jié)果顯示，HPVI較HPVA總生存差、易復(fù)發(fā)等，與上述結(jié)果一致。既往研究考慮宮頸腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素包括分期、組織分化程度、腫瘤體積大小、宮頸間質(zhì)侵犯深度、淋巴結(jié)、脈管及神經(jīng)是否累及等[17.21-22]，另有研究發(fā)現(xiàn)影響宮頸腺癌PFS 及OS的因素為FIGO分期、腫瘤直徑、分化程度等[23］。本研究單因素生存分析表明影響宮頸腺癌OS和PFS的因素包括發(fā)病年齡、腫瘤最大徑、HPV相關(guān)與否、FIGO分期、宮頸浸潤深度、脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，與上述研究結(jié)果相似。

宮頸腺癌是宮頸癌的第二大類型，上升趨勢明顯?；颊咴缙跓o明顯不適癥狀，婦科檢查可窺及宮頸表面尚可，無明顯糟脆組織及腫塊，但宮頸管內(nèi)已有實(shí)質(zhì)性病變，未能早期及時發(fā)現(xiàn)。疾病發(fā)展到一定階段會有陰道流血、陰道排液等，與鱗狀細(xì)胞癌無明顯差異，癥狀不典型［24］。婦科檢查可及宮頸肥大、宮頸贅生物、宮頸占位或?qū)m頸柱狀上皮外移等「25]。與宮頸鱗狀上皮病變相比，宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查對宮頸腺上皮病變的檢出率較低，是因?yàn)橄偕掀げ∽兺ǔＮ挥陬i管內(nèi)，位置較深，在進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查取樣時，若僅采集宮頸表面的細(xì)胞進(jìn)行檢查，容易漏診[21]。且較多醫(yī)師對少見疾病的認(rèn)識欠缺，婦科檢查時未能及時發(fā)現(xiàn)，不能早期診治，因此發(fā)病率逐年上升。該疾病臨床特征隱匿，發(fā)現(xiàn)時分期較晚，進(jìn)展較快，惡性程度高，特別是HPVI較HPVA有宮體、卵巢等更多部位的侵犯率及轉(zhuǎn)移率。

4小結(jié)

宮頸腺癌位置隱匿、病灶較深，早期無明顯癥狀，不易早期發(fā)現(xiàn)，婦科醫(yī)生要謹(jǐn)慎關(guān)注宮頸腺上皮病變，囑患者定期進(jìn)行宮頸癌篩查，宮頸細(xì)胞學(xué)檢查取樣時盡量伸進(jìn)頸管內(nèi)。若患者有陰道出血、陰道排液等，行婦科檢查時仔細(xì)辨別宮頸是否桶狀增粗、肥大、組織糟脆、質(zhì)地硬等，必要時可進(jìn)行陰道鏡活檢、宮頸管搔刮及錐切明確宮頸情況，排除宮頸病變。本研究樣本量相對較?。磺覈鴥?nèi)外對HPVI的研究較少，可參考的文獻(xiàn)也有限，仍需更多大樣本、多中心的研究進(jìn)一步探討HPVI與HPVA的特征，以及宮頸腺癌靈敏度、特異度更高的篩查方法，加強(qiáng)對宮頸腺癌的重視，做到更早、更準(zhǔn)確地診斷，改善宮頸腺癌患者的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：張樹靜進(jìn)行研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，圖、表的繪制與展示，撰寫論文；曹雨晴進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查；孫立新提出主要研究目標(biāo)，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-04-18;修回日期：2024-07-06）

（本文編輯：賈萌萌）