【中圖分類號(hào)】R735.2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0405

Interpretation of the Key Updates in the Latest Version of 2024 NCCN Clinical Practice Guidelines forGastric Cancer

MA Guifen ZHANG Qian SUN Jing

1.DepartmentofRadiationOncology，Zhongshan Hospital（Xiamen），F(xiàn)udanUniversity，Xiamen36loo，China 2.DepartmentofRadiation Oncology，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 2Ooo32，China 3.Cancer Prevention and Control Center，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai2Ooo32，China *Corresponding author：SUN Jing，Asociatechief physician；E-mail：sun.jing@zs-hospital.sh.cn

【Abstract】In2O24，the National Comprehensive Cancer Network（NCCN）has updated three editions of the Clinical Practice Guidelines forGastricCancer.Theseupdates encompass multiplecrucialareasof diagnosis，treatment，and follow-up monitoringforgastriccancer.Itelevatesthesignificanceofnext-generationsequencing inprecisiontherapyforgastriccancer， refinesthelimitationsforEpstein-Barrvirus（EBV）testingandfirst-lineimmunotherapyinadvanced stages.Adjustments havebeenmade tothe preoperativemedicationcycle forneoadjuvantimmunotherapy，anewNTRK-targeted therapydrug was added inthesecond-linetherapy，andamoredetailedapproachtopostoperativemonitoringandsupplementationfornutritional deficiencieshasbeenintroduced.Notably，thisversionmarksthefirstinclusionofendoscopictreatmentpathwaysforearlystage gastriccanceranddiagnosticandtreatmentpathwaysforsingleperitonealmetastasisinadvancedgastriccancer.Aditionally， it provides acomprehensive elaborationon theapplication principlesofseveralemerging surgical techniques combined with intraperitonealtreatments.Theupdatedcontentfullyembodiesthetrendtowardsprecision，personalized，andmultidisciplinary treatment.Thisarticle willfocusonthediagnosis，surgical treatment，systemic treatment，follow-upmonitoringandother aspectsof the guideline，inorder to provide guidance and help for clinical practice.

【 Key words】 Stomach neoplasms；NCCN；Clinical practice guidelines；Treatment；Follow-up；Update

胃癌是一種惡性程度高、預(yù)后較差的消化系統(tǒng)腫瘤，據(jù)最新公布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，胃癌的發(fā)病率和死亡率皆位列前五，2022年全球新增病例約97萬(wàn)，死亡病例約 66萬(wàn)[1]。胃癌發(fā)病的地域差異很大，東亞國(guó)家顯著高于歐美。我國(guó)處于胃癌高發(fā)地帶，且由于人口基數(shù)較大，2022年中國(guó)的胃癌新發(fā)病例為35.87萬(wàn)，死亡病例為26.04萬(wàn)，占全球病例數(shù)近 40%^[2] 。盡管近幾十年來(lái)總體發(fā)病率在下降，全球胃癌篩查及治療方法上也有較大的技術(shù)更新，但由于胃癌患者個(gè)體與腫瘤組織內(nèi)部均存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，與其他惡性腫瘤相比，生存率仍處于較低水平。據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2019—2021年，我國(guó)人群胃癌總體癌癥年齡標(biāo)準(zhǔn)化5年相對(duì)生存率為35.2% [3]。因此，胃癌嚴(yán)重威脅人類生命健康，其總體療效和預(yù)后有很大的提高空間，需要全球醫(yī)療專業(yè)人員付出更多的努力。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）是一個(gè)非營(yíng)利性聯(lián)盟，目前由美國(guó)國(guó)內(nèi)33家頂尖癌癥中心組成，NCCN自1995年起每年發(fā)布各種惡性腫瘤的臨床實(shí)踐指南，已成為引領(lǐng)全球腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)。隨著新的臨床試驗(yàn)結(jié)果和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷涌現(xiàn)，NCCN每年會(huì)及時(shí)更新和修訂內(nèi)容，并發(fā)布不同版本，以使患者可獲得先進(jìn)、有效、規(guī)范和可及的癌癥治療。2024-03-07、2024-05-29、2024-07-30NCCN先后更新并發(fā)布了V1、V2版和V3版《胃癌臨床實(shí)踐指南》，本文圍繞今年的新版指南在分子診斷、內(nèi)鏡治療、腹膜轉(zhuǎn)移診療流程、外科腹腔內(nèi)治療原則、系統(tǒng)治療方案以及生存者監(jiān)測(cè)管理等重點(diǎn)更新內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)和幫助。

1診斷

1.1二代測(cè)序技術(shù)（NGS）在胃癌分子診斷中的地位基本確立

NGS也稱高通量測(cè)序、大規(guī)模平行測(cè)序，是基于聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）和基因芯片發(fā)展而來(lái)的DNA測(cè)序技術(shù)。其是一種高通量的測(cè)序方式，相比于原位雜交（ISH）、免疫組織化學(xué)（IHC）和PCR等傳統(tǒng)分子標(biāo)志物檢測(cè)方法，可同時(shí)對(duì)成百上千種基因的多種變異形式快速地進(jìn)行檢測(cè)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外指南均已將NGS列為腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、基因點(diǎn)突變、插入缺失、拷貝數(shù)變異及融合等標(biāo)志物的檢測(cè)方法之一，為腫瘤患者制訂個(gè)體化治療方案、篩選靶向藥物等提供更多信息。2024版NCCN指南在胃癌診療的診斷流程中，將原來(lái)的NGS從“可以被考慮”修改為“應(yīng)該被考慮”，并在之后的“病理學(xué)檢查和生物標(biāo)志物檢測(cè)原則”章節(jié)中將NGS的段落進(jìn)行了精簡(jiǎn)，突出了該技術(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景，指出當(dāng)用于檢測(cè)的組織有限或患者無(wú)法進(jìn)行傳統(tǒng)活檢時(shí)，對(duì)單一生物標(biāo)志物進(jìn)行連續(xù)檢測(cè)或使用有限的分子診斷試劑盒將耗盡樣本時(shí)，或根據(jù)治療主診醫(yī)師的臨床決策需要，均可考慮通過(guò)在CLIA認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行全面基因組分析。推薦NGS檢測(cè)的靶向生物標(biāo)志物包括：HER2過(guò)表達(dá)/擴(kuò)增、程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）免疫組化表達(dá)、MSI、TMB、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合、RET基因融合和BRAFV600E突變。這些靶點(diǎn)均有對(duì)應(yīng)的已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療胃癌的靶向藥物，且有回顧性的研究數(shù)據(jù)支持NGS檢測(cè)與傳統(tǒng)檢測(cè)方法有較高的一致性［4-7]?？梢?jiàn)基于 NGS的分子檢測(cè)在胃癌患者的診療，尤其是克服胃癌異質(zhì)性，實(shí)施精準(zhǔn)治療中有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。但由于仍缺乏前瞻性大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指南的討論部分還是建議首先應(yīng)考慮使用IHC、ISH或靶向PCR檢測(cè)，然后再酌情進(jìn)行額外的NGS檢測(cè)。2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）會(huì)議上，一項(xiàng)旨在探索基于IHC檢測(cè)標(biāo)志物指導(dǎo)晚期二線胃癌患者藥物精準(zhǔn)治療的K-umbrella研究報(bào)告了初步結(jié)果，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療方式，依據(jù)標(biāo)志物的新的治療方式并未獲得生存優(yōu)勢(shì)「8]，期待基于NGS檢測(cè)生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療的K-umbrellaGC-2研究結(jié)果。另外，在我國(guó)NGS還存在定價(jià)昂貴、檢測(cè)質(zhì)量不一等問(wèn)題，近年來(lái)國(guó)內(nèi)專家也陸續(xù)推出多部相關(guān)共識(shí)，以期規(guī)范NGS在胃癌等惡性腫瘤的臨床應(yīng)用和檢測(cè)流程質(zhì)控[9-10]

1.2新增EB病毒（EBV）狀態(tài)的檢測(cè)時(shí)機(jī)推薦

EBV是一種存在普遍致癌活性的人類皰疹病毒，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，8%＼～10% 的胃癌與 EBV 感染相關(guān)[1-12]。2014年Nature雜志報(bào)道的一項(xiàng)針對(duì)癌癥基因組圖譜（TCGA）胃癌隊(duì)列的研究將胃癌在分子水平上分為EBV陽(yáng)性、MSI、基因組穩(wěn)定（GS）和染色體不穩(wěn)定（CIN）4種亞型[13］。不同亞型與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床療效反應(yīng)和預(yù)后關(guān)系均很密切。EBV感染可提高胃癌細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，阻礙腫瘤細(xì)胞的免疫清除，從而加速胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD-L1在EBV陽(yáng)性胃癌中的表達(dá)高于其他分子亞型的胃癌[14-15]。由此推斷，針對(duì)程序性死亡受體1（PD-1）或PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）可能對(duì)EBV陽(yáng)性胃癌患者有效。然而實(shí)際臨床療效差別很大，客觀緩解率（ORR）從 0～100% 均有報(bào)道，但均是病例報(bào)告或小樣本回顧性研究，仍需更多的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。因此，盡管NCCN指南認(rèn)為腫瘤EBV狀態(tài)正在成為胃癌個(gè)性化治療策略的潛在生物標(biāo)志物，但由于缺乏前瞻性試驗(yàn)和對(duì)EBV與胃癌之間確切關(guān)系的了解有限，目前不推薦在臨床實(shí)踐中常規(guī)進(jìn)行EBV狀態(tài)檢測(cè)。伴有淋巴樣間質(zhì)的胃癌（GCLS）也是胃癌的特殊病理亞型之一，其中 ?80% 的病例同時(shí)具有EBV彌漫潛伏性感染，而EBV陽(yáng)性胃癌中則有 ?70% 的病例可同時(shí)出現(xiàn)廣泛淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，因此臨床及病理上緊密相關(guān)[16-17]。GCLS 的癌組織內(nèi)或其周圍通常可見(jiàn) CD₈⁺ 淋巴細(xì)胞為主的浸潤(rùn)或聚集，提示該類胃癌可能從免疫治療中獲益。有研究發(fā)現(xiàn)EBV陽(yáng)性是GCLS預(yù)后良好的獨(dú)立因素「18]。而在組織學(xué)水平無(wú)或僅有少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的EBV陽(yáng)性胃癌，常伴高水平CD274擴(kuò)增，導(dǎo)致PD-L1彌漫一致過(guò)度表達(dá)，反而對(duì)抗 PD-1治療反應(yīng)不佳[19-20]?？梢?jiàn)免疫治療可能對(duì)同時(shí)伴有淋巴樣間質(zhì)和EBV陽(yáng)性的胃癌更有效，因此2024年NCCN指南在診斷流程的腳注中新增了“如果腫瘤形態(tài)含有明顯的淋巴樣間質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行EBV檢測(cè)”的條件。

2外科治療

2.1新增早期胃腺癌內(nèi)鏡治療的臨床路徑

早期胃癌的定義是發(fā)生于胃黏膜且局限于黏膜層或黏膜下層的胃癌，不論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在韓國(guó)和日本，由于胃鏡篩查的普及，早期胃癌的檢出率分別占該國(guó)胃癌病例總數(shù)的 57.7% 和 61%^[21-22] 。在中國(guó)，隨著人們健康意識(shí)的提高和體檢的普及，早期胃癌的檢出率逐年上升，但與日韓相比仍差距很大，目前占比約為19% [23］。而在歐美國(guó)家由于胃癌總體發(fā)病率低，內(nèi)鏡治療臨床應(yīng)用有限，因此相關(guān)的技術(shù)和理念均相對(duì)滯后。隨著內(nèi)鏡診治技術(shù)的不斷成熟，內(nèi)鏡下切除（ER）已成為符合適應(yīng)證的早期胃癌治療的首選方式，與胃切除手術(shù)相比，其微創(chuàng)、保器官、保功能的優(yōu)勢(shì)明顯。近年來(lái)，美國(guó)和歐洲胃腸內(nèi)鏡協(xié)會(huì)分別發(fā)布了內(nèi)鏡黏膜下切除（ESD）的治療指南［24-25］，據(jù)此，新版NCCN指南也首次增加了早期胃腺癌的內(nèi)鏡治療的臨床流程圖。圖中簡(jiǎn)述了早期胃癌需要根據(jù)內(nèi)鏡評(píng)估和活檢結(jié)果，并依據(jù)組織學(xué)分層確定是否經(jīng)內(nèi)鏡切除，若組織學(xué)良好患者內(nèi)鏡下切除后由專業(yè)病理科醫(yī)生評(píng)估是否為根治性切除，再考慮進(jìn)一步的治療決策，包括胃切除術(shù)或全身治療或密切監(jiān)測(cè)；若病理活檢為低分化癌或者彌漫型類型，若無(wú)手術(shù)禁忌證，建議直接行胃切除術(shù)。新版NCCN指南在適應(yīng)證方面仍無(wú)更新推薦，多年來(lái)一直沿用2010年第三版日本胃癌協(xié)會(huì)（JGCA）指南推薦的內(nèi)鏡切除絕對(duì)適應(yīng)證，即病變直徑 ?2cm 且不伴潰瘍形成的分化型黏膜內(nèi)癌。而JGCA指南迄今已更新到第六版，基于JCOG0607研究［26]，2018年推薦將病變直徑 gt;2cm 且不伴潰瘍形成的分化型黏膜內(nèi)癌、病變直徑 ?3cm 合并潰瘍形成的分化型黏膜內(nèi)癌也納入ESD的絕對(duì)適應(yīng)證；基于JCOG1009/1010研究［27]，2021年再次擴(kuò)大絕對(duì)適應(yīng)證，納入了病變直徑 lt;2cm 且無(wú)潰瘍形成的未分化型黏膜內(nèi)癌。NCCN指南可能考慮到這些證據(jù)均來(lái)自東亞胃癌高發(fā)病率國(guó)家，是否適用于歐美人群有待驗(yàn)證，而且擴(kuò)大內(nèi)鏡下切除指征，還需要有相應(yīng)更高水平的操作技能，只有在具有豐富經(jīng)驗(yàn)的大型醫(yī)療中心才能適當(dāng)開(kāi)展。ESD適應(yīng)證的擴(kuò)展目前也缺乏針對(duì)中國(guó)人群的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，因此2024版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌指南中也只是將日本指南的適應(yīng)證更新一一列舉，并未作推薦，我國(guó)正在開(kāi)展一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究以探索早期胃癌內(nèi)鏡切除的擴(kuò)大適應(yīng)證[28]

2.2新增僅有腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的臨床治療路徑和外 科腹腔治療的應(yīng)用原則

腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移形式之一，由于會(huì)引起腹腔積液、惡性腸梗阻等特有并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間，是臨床診治的難點(diǎn)［29]。根據(jù)日本胃癌指南，通常將腹膜轉(zhuǎn)移分為P0CY1和P1兩類：前者是指僅腹腔灌洗液中發(fā)現(xiàn)游離癌細(xì)胞陽(yáng)性，無(wú)肉眼可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移病灶；后者是指腹膜有肉眼可見(jiàn)轉(zhuǎn)移病灶。這兩類在TNM分期均屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1），歸為IV期胃癌，但POCY1作為一個(gè)特殊亞群，其預(yù)后優(yōu)于伴有其他臟器廣泛轉(zhuǎn)移的IV期胃癌。對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移的治療推薦，各國(guó)指南略有差異，既往NCCN指南僅推薦姑息全身化療，而日本及我國(guó)指南則將腹腔內(nèi)化療（IC）也作為重要的治療手段。隨著近年來(lái)腹膜轉(zhuǎn)移灶切除的細(xì)胞減滅術(shù)（CRS）、腹腔熱灌注化療（HIPEC）、腹腔加壓霧化化療（PIPAC）以及新輔助腹腔內(nèi)聯(lián)合全身化療（NIPS）等新的聯(lián)合治療模式的出現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均顯示這些方法的應(yīng)用可使部分腹膜轉(zhuǎn)移晚期患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，并得到了較好的生存獲益，尤其是腫瘤負(fù)荷較低的僅有腹膜轉(zhuǎn)移的患者［30-35]。這些研究也促使2024年V1版NCCN指南在胃癌診療的臨床路徑中，單獨(dú)增加了包括POCY1在內(nèi)的僅有腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌的診療路徑：在完善檢查部分主要包括病史和查體、胸－腹－盆腔增強(qiáng)CT、可考慮診斷性腹腔鏡探查、必要時(shí)依據(jù)臨床指征可行PET/CT檢查以及獲取其他部位病理學(xué)結(jié)果來(lái)排除其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，明確僅有腹膜轉(zhuǎn)移的診斷；強(qiáng)調(diào)患者必須先接受不少于3個(gè)月的系統(tǒng)治療，然后通過(guò)影像學(xué)或細(xì)胞學(xué)復(fù)查等再次評(píng)估和分期（包括CT或PET/CT、胃鏡以及診斷性腹腔鏡下沖洗或重復(fù)活檢），并記錄腹膜癌指數(shù)（PCI）評(píng)分，對(duì)于低PCI評(píng)分（ ?10 分）或系統(tǒng)治療后疾病穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，無(wú)轉(zhuǎn)移進(jìn)展或無(wú)腹膜外病變的胃癌患者，經(jīng)過(guò)多學(xué)科討論，對(duì)于預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn)完全腫瘤細(xì)胞減滅的患者，則可以嘗試胃切除術(shù)結(jié)合CRS，以及IC、HIPEC等新型治療模式；但是，無(wú)論再次評(píng)估結(jié)果如何，參加臨床試驗(yàn)或繼續(xù)系統(tǒng)治療均是可選策略。對(duì)于IC、HIPEC的應(yīng)用原則，2024版指南首先強(qiáng)調(diào)了由于這些治療模式目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其有效性，結(jié)果僅限于病例報(bào)告和小規(guī)模研究，因此只有在多學(xué)科腫瘤專家團(tuán)隊(duì)討論后才能做出治療決策，應(yīng)用于前述診療路徑中提到的符合特定條件的腹膜轉(zhuǎn)移患者。除此以外，對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移負(fù)荷較重的患者（PCI評(píng)分 gt;10 分），在臨床試驗(yàn)的背景下可考慮IC/HIPEC。2024年V2版指南則強(qiáng)調(diào)了PIPAC是研究性的，只能作為臨床試驗(yàn)開(kāi)展。正在進(jìn)行的PERISCOPEⅡ和PIPACVER-One等多中心、隨機(jī)對(duì)照的ⅢI期臨床研究將有望提供更高水平的證據(jù)［36-37] 。

3 系統(tǒng)治療

3.1完善晚期胃癌一線免疫治療的限定條件

自2017年三線治療研究ATTRACTION-02開(kāi)啟胃癌免疫治療的時(shí)代以來(lái)[38]，ICIs在胃癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究連獲佳績(jī)，“戰(zhàn)線”不斷前移。2021年CheckMate-649公布的研究結(jié)果顯示，在胃癌一線治療中，對(duì)于PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（ （cPS）?5 分的患者，納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合化療較單純化療總體生存情況更優(yōu)[39]。自此ICIs正式成為胃癌的一線治療藥物，納武利尤單抗也成為全球包括中國(guó)首個(gè)獲批胃癌一線治療適應(yīng)證的PD-1抑制劑。緊隨其后，國(guó)內(nèi)兩項(xiàng)研究ORIENT-16和RATIONALE305也將信迪利單抗和替雷利珠單抗聯(lián)合化療直接送進(jìn)CSCO胃癌指南晚期一線治療藥物的I級(jí)推薦名單［40-41]。相比之下，帕博利珠單抗（pembrolizumab）的“攻城”之路并不順利，作為全球首個(gè)探索ICIs單藥或聯(lián)合化療用于HER-2陰性晚期胃癌一線治療的Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-062的結(jié)果并未得出帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于單純化療組的結(jié)論［42］。幸而研究者并未停止探索，在吸取KEYNOTE-062研究設(shè)計(jì)方面的教訓(xùn)后開(kāi)展了KEYNOTE-859研究，中期分析結(jié)果顯示，中位隨訪31個(gè)月，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和安慰劑對(duì)照組患者的中位OS在意向治療（ITT）人群中，分別為12.9個(gè)月與11.5個(gè)月（ HR=0.78 ， Plt; 0.0001）；在PD-L1CPS評(píng)分 ?1 分的患者中，中位OS分別為13.0個(gè)月與11.4個(gè)月（ HR=0.74 ， Plt;0.000 1 ）；在PD-L1 CPS評(píng)分 ?10 分的患者中，OS分別為15.7個(gè)月與11.8個(gè)月（ HR=0.65 ， Plt;0.000 1 ）。在ITT人群的OS預(yù)設(shè)亞組分析中，所有結(jié)果支持聯(lián)合治療優(yōu)于單純化療。相比其他地區(qū)人群，亞洲人群有更為顯著的OS獲益趨勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低 29% （ HR=0.71 ，95%CI=0.581～0.865 ）。除此以外，所有的次要結(jié)局指標(biāo)包括PFS、ORR和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）也均取得陽(yáng)性結(jié)果，且毒副作用可控［43］?；贙EYNOTE-859研究結(jié)果，2023年11—12月，帕博利珠單抗相繼在美國(guó)和中國(guó)獲批用于HER-2陰性晚期胃癌的一線治療，并在2023年V3版NCCN胃癌指南中進(jìn)行了更新，另外，對(duì)于不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER2陰性的胃癌，一線系統(tǒng)治療的優(yōu)選方案中增加了帕博利珠單抗聯(lián)合CAPOX方案（卡培他濱加奧沙利鉑）或FP方案（氟尿嘧啶加順鉑）兩個(gè)選項(xiàng)，并附說(shuō)明當(dāng)CPS評(píng)分?10 分為1類推薦，CPS評(píng)分為 1～lt;10 分時(shí)則為2B類推薦。同期新增的還有基于KEYNOTE-811研究中期分析結(jié)果的針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌的一線治療方案，即在曲妥珠單抗加化療基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗[44]。至此，帕博利珠單抗后發(fā)制人，在胃癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從HER-2陽(yáng)性人群到HER-2陰性胃癌人群的全覆蓋?？紤]到KEYNOTE-859研究中 78% 的患者為PD-L1CPS評(píng)分 ?1 分，2024年NCCN指南又對(duì)這兩個(gè)帕博利珠單抗聯(lián)合化療的方案增加了CPS評(píng)分 ?1 分的限定條件，充分體現(xiàn)了治療人群選擇精準(zhǔn)化的理念。

3.2其他統(tǒng)一錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）胃癌術(shù)前ICIs的治療周期

免疫治療聯(lián)合化療在胃癌晚期一線治療中的價(jià)值已被證實(shí)，將治療前移到可切除胃癌的新輔助或圍術(shù)期已成為研究熱點(diǎn)，但能否帶來(lái)生存獲益仍然缺少證據(jù)。在近幾年的ASCO會(huì)議上國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道的結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助ICIs聯(lián)合化療可明顯改善患者的病理完全緩解率和主要緩解率（MPR）［43，45-47]。然而，被寄予厚望的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，術(shù)后輔助免疫治療的ATTRACTION-5研究和新輔助免疫治療聯(lián)合化療的KEYNOTE-585研究在主要研究終點(diǎn)OS上均未獲陽(yáng)性結(jié)果［48-49]。因此，目前ICIs 在圍術(shù)期階段尚不能作為常規(guī)臨床推薦，需進(jìn)一步研究篩選出可獲益的人群。而dMMR/MSI-H與免疫治療的關(guān)系已被廣泛研究，在dMMR/MSI-H腫瘤中，腫瘤細(xì)胞通常會(huì)表達(dá)更多的可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊的新抗原（由累積的遺傳變異導(dǎo)致）。因此，臨床上dMMR/MSI-H患者通常對(duì)ICIs具有較高的靈敏度和反應(yīng)率，但由于發(fā)病率低，較難獲得大樣本高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前國(guó)內(nèi)外指南在晚期dMMR/MSI-H胃癌的一線和二線治療中均已有ICIs方案的推薦，證據(jù)主要來(lái)源于大型Ⅱ期臨床研究的亞組分析[39，50]和小樣本或多瘤種的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[51-52]。在dMMR/MSI-H胃癌新輔助治療領(lǐng)域，法國(guó)的NEONIPIGA試驗(yàn)是一項(xiàng)具有里程碑意義的Ⅱ期臨床研究，評(píng)估了局部晚期可切除的dMMR/MSI-H胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者采用納武利尤單抗 240mg（1 次/2周，共6次）和伊匹木單抗 1mg/kg （1次/6周，共2次）的新輔助治療，繼以手術(shù)和術(shù)后納武利尤單抗輔助治療的療效，入組32例，共有 90.6% 患者完成RO切除手術(shù)，術(shù)后完全緩解率高達(dá) 58.6%^[53] 。 INFINITY研究（Ⅱ期臨床試驗(yàn)）在2023年ASCO會(huì)議上報(bào)道的初步結(jié)果顯示，曲美木單抗（tremelimumab） 300mg （第1天，單次）和度伐利尤單抗（durvalumab） 1500mg

（1次/4周，3個(gè)周期）作為MSI-H可切除胃癌患者的新輔助雙免治療方案，具有 60% 的完全緩解率，并且安全性可控［54]。2023年 MD安德森癌癥中心也發(fā)表了帕博利珠單抗在dMMR/MSI-H實(shí)體瘤中的最新研究結(jié)果。該研究入組了35例局限期dMMR/MSI-H實(shí)體瘤患者（28例腸癌、7例非腸癌），所有患者計(jì)劃在完成每3周帕博利珠單抗單藥8療程后行手術(shù)治療；在33例可評(píng)價(jià)的患者中，ORR為 82% ；在17例（ 49% ）接受手術(shù)的患者中，完全緩解率達(dá)到 ?；谏鲜鲅芯繑?shù)據(jù)，2023年V2版NCCN胃癌診療指南中新增了針對(duì)dMMR/MSI-H胃癌患者的新輔助或圍術(shù)期免疫治療的上述3種方案。2024年新版指南綜合了這些臨床研究方案的實(shí)際執(zhí)行情況，將所有ICIs單藥或雙藥術(shù)前新輔助治療的時(shí)間由術(shù)前使用8＼～12周統(tǒng)一調(diào)整為至少12周。

3.3 新增晚期二線NTRK基因靶向藥物及用法用量

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，編碼TRK融合蛋白（TRKA、TRKB和TRKC），一旦和其他基因發(fā)生融合突變，就會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞異?；钚?，驅(qū)動(dòng)多種實(shí)體腫瘤的發(fā)生，包括頭頸部、甲狀腺、軟組織、肺和結(jié)腸[56]。在常見(jiàn)癌癥中NTRK融合的發(fā)生率相對(duì)較低，僅為 1%～3% 。有病例報(bào)告提供了證據(jù)，表明NTRK基因融合確實(shí)發(fā)生在胃腺癌中，并可能與侵襲性表型有關(guān)[57-58]。拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）是目前已在國(guó)內(nèi)上市的兩款針對(duì)NTRK基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的泛瘤種TRK抑制劑，并被既往指南推薦作為NTRK基因融合陽(yáng)性胄腫瘤患者的二線或后線治療選擇。2024-06-13，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)瑞普替尼（repotrectinib）用于治療NTRK基因融合陽(yáng)性的不適合手術(shù)的局部晚期/轉(zhuǎn)移性、治療后疾病進(jìn)展或沒(méi)有滿意替代療法的成年人和 ?12 歲的兒童實(shí)體瘤患者。隨即，繼非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等多部實(shí)體瘤NCCN指南更新后，2024年V3版胃癌指南也在晚期二線和后線系統(tǒng)治療的特定情況版塊中，對(duì)于NTRK基因融合陽(yáng)性腫瘤新增了瑞普替尼的推薦，并注明其可用于在先前NTRK靶向治療中疾病進(jìn)展的患者。這一更新是基于TRIDENT-1研究的結(jié)果，該研究是一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列、單臂開(kāi)放的I／Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入88例攜帶NTRK1/2/3基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，接受瑞普替尼治療，結(jié)果顯示，在初治患者中，ORR達(dá) 58% ，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）未達(dá)到；在既往接受過(guò)NTRK-TKI抑制劑治療患者中，ORR也達(dá)到 50% ，mDOR為9.9個(gè)月。1期試驗(yàn)中確定了給藥劑量，即第1周期的第1＼～14天口服160mg/d ，第15＼～28天增至 160mg/ 次、2次/d，之后第2周期開(kāi)始就一直為 160mg/ 次、2次/d，每 28d 為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性［59]2024年V3版指南中也據(jù)此在治療方案和給藥計(jì)劃中新增了瑞普替尼的推薦用藥劑量。

4隨訪監(jiān)測(cè)

醫(yī)者對(duì)于腫瘤患者的治療，不僅是抗腫瘤，更需要關(guān)注患者的生存質(zhì)量，重視患者的全生命周期管理。胃癌幸存者由于其疾病和治療的性質(zhì)，有特殊的長(zhǎng)期護(hù)理需求。胃切除尤其是全胃切除術(shù)后患者，進(jìn)食習(xí)慣和營(yíng)養(yǎng)吸收均會(huì)受到明顯影響，由于胃功能的缺陷，胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)快、吸收不良、胃酸胃蛋白酶分泌減少及內(nèi)因子缺乏、胃腸道菌群均衡失調(diào)以及維生素口服補(bǔ)充不足等原因，常導(dǎo)致維生素 B₁₂ 、葉酸、鐵、鈣、膽固醇、維生素D等維生素和礦物質(zhì)缺乏［60]。有研究結(jié)果表明，維生素 B₁₂ 缺乏可發(fā)生于術(shù)后數(shù)月至數(shù)年，在全胃切除術(shù)和遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)患者中的發(fā)生率分別為 100% 和15.7% ，但許多患者可能沒(méi)有特異性臨床癥狀，難以察覺(jué)[61]。然而長(zhǎng)期鐵缺乏和維生素 B₁₂ 缺乏可引起缺鐵性貧血和巨幼細(xì)胞性貧血，進(jìn)而影響患者健康和生活質(zhì)量。口服或靜脈補(bǔ)充維生素 B₁₂ 和鐵劑可改善胃癌術(shù)后貧血且安全有效[62-63］。因此，既往NCCN指南均有推薦按當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)踐常規(guī)補(bǔ)充維生素 B₁₂ 和鐵劑并定期監(jiān)測(cè)血清水平。新版指南新增了對(duì)其他微量元素、維生素D和鈣補(bǔ)充的推薦：（1）建議每天補(bǔ)充多種維生素及礦物質(zhì)復(fù)合劑，包括維生素A、C、E、D，葉酸、硫胺素、鎂、鋅、硒、銅和鐵，并根據(jù)臨床指征監(jiān)測(cè)相關(guān)血清水平；（2）建議遵循當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)踐補(bǔ)充維生素D，并確定劑量和監(jiān)測(cè)其血清水平，還要確保攝入足量的鈣。胃切除患者由于鈣、維生素D攝入量減少和吸收障礙，代謝性骨病的發(fā)生率也很高，因此新版指南推薦對(duì)于胃切除術(shù)后3年，以及已絕經(jīng)或50歲以上的人群應(yīng)考慮進(jìn)行骨密度檢測(cè)，以篩查骨質(zhì)疏松癥。接受全胃切除術(shù)的胃癌幸存者面臨著多種長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，新增的腳注強(qiáng)調(diào)應(yīng)定期隨訪，以便終身監(jiān)測(cè)和管理胃癌切除術(shù)可能導(dǎo)致的潛在營(yíng)養(yǎng)后遺癥，包括但不限于維生素 B₁₂ 、鐵、鋅、鈣和維生素D缺乏癥。對(duì)于胃次全切除術(shù)患者，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，可個(gè)體化制定營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)和補(bǔ)充方案。目前國(guó)內(nèi)也逐漸重視外科患者的全程營(yíng)養(yǎng)管理，但大多聚焦于短暫的圍術(shù)期的營(yíng)養(yǎng)篩查－評(píng)估－干預(yù)，而在患者出院以后更長(zhǎng)的隨訪階段則缺乏系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)和管理，因此NCCN指南對(duì)于腫瘤幸存者長(zhǎng)期生存質(zhì)量的重視值得學(xué)習(xí)。

2024年《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》繼續(xù)在診療流程、治療方案和隨訪監(jiān)測(cè)等各方面給臨床醫(yī)生提供了基于最新循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)。更新的內(nèi)容充分體現(xiàn)了精準(zhǔn)化、個(gè)體化、多學(xué)科治療的趨勢(shì)。隨著靶向治療與免疫治療時(shí)代的到來(lái)，基于生物標(biāo)志物分型的精準(zhǔn)治療策略是胃癌診治的必然趨勢(shì)，但仍需要更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步篩選出適合的人群在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)接受安全有效的治療。

作者貢獻(xiàn)：馬桂芬負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)資料和撰寫；章倩負(fù)責(zé)整理文獻(xiàn)資料和潤(rùn)色校對(duì)；孫菁負(fù)責(zé)撰寫、修改和審核。

所有作者聲明不存在利益沖突。

參考文獻(xiàn)

[1]BRAYF，LAVERSANNE M，SUNG H，et al.Global cancerstatistics 2O22：GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer JClin，2024，74（3）：229-263.D0I：10.3322/caac.21834.

［2］鄭榮壽，陳茹，韓冰峰，等.2022年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析［J]．中華腫瘤雜志，2024，46（3）：221-231.DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035.

[3]ZENGHM，ZHENGRS，SUNKX，etal.Cancer survivalstatistics in China 2019-2021：a multicenter，population-basedstudy［J].JNatlCancerCent，2024，4（3）：203-213.DOI：10.1016/j.jncc.2024.06.005.

[4]SALIPANTE SJ，SCROGGINSSM，HAMPELHL，et al.Microsatellite instability detection by next generationsequencing［J].Clin Chem，2014，60（9）：1192-1199.DOI：10.1373/clinchem.2014.223677.

[5]ZHANGL，WANGYK，LI ZW，et al. Clinicopathologicalfeatures of tumor mutation burden，Epstein-Barr virusinfection，microsatelite instability and PD-L1 status in Chinese patients withgastric cancer［J].DiagnPathol，2021，16（1）：38.DOI：10.1186/s13000-021-01099- y

[6]BUTTN2ER R，LONGSHORE JW，LOPEZ-RIOS F，et al.Implementing TMB measurement inclinical practice：considerationson assay requirements［J].ESMO Open，2019，4（1）：e000442. DOI： 10.1136/esmoopen-2018-000442.

[7]RHA SY，LEE CK，KIMHS，et al. The first report of K-UmbrellaGastric Cancer Study：an open label，multi-center，randomized，biomarker-integrated trial for second-line treatment of advancedgastric cancer（AGC）[J].JClinOncol，2022，40（16_suppl）：4001.DOI：10.1200/jco.2022.40.16_suppl.4001.

［8］中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)，沈琳.二代測(cè)序技術(shù)在消化系統(tǒng)腫瘤臨床應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)［J］.腫瘤綜合治療電子雜志，2024，10（1）：69-92.DOI：10.12151/JMCM.2024.01-11.

[9］中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì).胃癌高通量測(cè)序臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)［J].中國(guó)腫瘤臨床，2023，50（6）：309-318.DOI：10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230030.

[10]SOUSA H，PINTO-CORREIA AL，MEDEIROS R，et al.Epstein-Barr virus is associated with gastric carcinoma：thequestion is what is the significance？[J].WorldJGastroenterol，2008，14（27）：4347-4351.D0I：10.3748/wjg.14.4347.

[11]JACOME AA，LIMA EM，KAZZIAI，et al.Epstein-Barrvirus-positive gastric cancer：a distinct molecular subtype of thedisease？[J].Rev Soc Bras Med Trop，2016，49（2）：150-157.DOI： 10.1590/0037-8682-0270-2015.

[12]NETWORK C G A R.Comprehensive molecular characterizationof gastric adenocarcinoma[J].Nature，2014，513（7517）：202-209.DOI： 10.1038/nature13480.

[13]SASAKI S，NISHIKAWA J，SAKAI K，et al. EBV-associatedgastric cancer evades T-cell immunity by PD-1/PD-L1interactions[J].Gastric Cancer，2019，22（3）：486-496.

[14] KONDO A ，SHINOZAKI-USHIKU A，ROKUTAN H，et al.Loss of viral genome with altered immune microenvironmentduring tumour progression of Epstein-Barr virus-associated gastriccarcinoma［J].JPathol，2023，260（2）：124-136.DOI：10.1002/path.6067.

[15]LIMH，PARK Y S，LEE JH，et al.Features of gastric carcinomawith lymphoid stroma associated with epstein-barr virus [J].ClinGastroenterol Hepatol，2015，13（10）：1738-1744.e2.

[16] SETIA N，AHN S，HAN HS，et al.Predictive value of WHOclassification for PD-L1 and Her2/Neu expression and distinctassociations with protein expression based classificationin gastriccarcinoma[J].Hum Pathol，2019，94：64-70.DOI：10.1016/j.humpath.2019.10.008.

[17]KANG W，TO K F. Are epstein-barr virus-positive and-negativegastric carcinomas，with lymphoid stroma，single entity or diferententities？［J].Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13（10）：1745-1747. DOI： 10.1016/j.cgh.2015.06.024.

[18]NAKANO H，SAITO M，NAKAJIMA S，et al. PD-L1overexpression in EBV-positive gastric cancer is caused by uniquegenomic or epigenomic mechanisms[J].SciRep，2021，11（1）：1982. DOI： 10.1038/s41598-021-81667- ??w ：

[19]HISSONG E，RAMRATTANG，ZHANG P，et al.Gastric carcinomas with lymphoid stroma： an evaluationof the histopathologic and molecular features［J].Am JSurg Pathol，2018，42（4）：453-462.D0I：10.1097/PAS.0000000000001018.

[20] Information Committee of The Korean Gastric Cancer Association.Korean gastric cancer association-led nationwide survey onsurgically treated gastric cancers in 2O19[J].JGastric Cancer，2021，21（3）：221-235.D0I： 10.5230/jgc.2021.21.e27.

[21]KAKEJI Y， ISHIKAWA T， SUZUKI S，etal. A retrospective 5-yearsurvival analysisof surgically resected gastric cancer cases from theJapanese Gastric Cancer Association nationwide registry（2001-2013）[J].Gastric Cancer，2022，25（6）：1082-1093.DOI：10.1007/s10120-022-01317-6.

[22］王胤奎，李子禹，陜飛，等.我國(guó)早期胃癌的診治現(xiàn)狀來(lái)自中國(guó)胃腸腫瘤外科聯(lián)盟數(shù)據(jù)的啟示［J］.中華胃腸外科雜志，2018，21（2）：168-174.D0I：10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2018.02.010.

[23]ASGE Standards of Practice Committee，F(xiàn)ORBES N，ELHANAFISE，etal.AmericanSociety forGastrointestinalEndoscopy guideline on endoscopic submucosal dissection for themanagement of early esophageal and gastric cancers： summary andrecommendations[J].Gastrointest Endosc，2023，98（3）：271-284. DOI： 10.1016/j.gie.2023.03.015.

[24]PIMENTEL-NUNES P，LIBANIO D，BASTIAANSEN B AJ，et al.Endoscopic submucosal dissection for superficialgastrointestinal lesions：European Society of GastrointestinalEndoscopy（ESGE） Guideline-Update 2022 ［J]. Endoscopy，2022，54（6）：591-622.D0I：10.1055/a-1811-7025.

[25]HASUIKE N，ONO H，BOKU N，et al.A non-randomizedconfirmatory trial of an expanded indication for endoscopicsubmucosal dissection for intestinal-type gastric cancer（cTla）：the Japan Clinical Oncology Group study（JCOGO6O7）[J].GastricCancer，2018，21（1）：114-123.

[26]TAKIZAWA K，ONO H，HASUIKE N，et al. A nonrandomized，single-arm confirmatory trial of expanded endoscopic submucosaldissection indication for undifferentiated early gastric cancer：JapanClinical Oncology Group study（JCOG1009/1010）[J].GastricCancer，2021，24（2）：479-491.

[27]ZHENGZ，YINJ，LIZY，etal.Protocolfor expandedindicationsof endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer inChina：a multicenter，ambispective，observational，open-cohortstudy[J].BMC Cancer，2020，20（1）：801.DOI：10.1186/s12885-020-07312-3.

[28］中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)．胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診治中國(guó)專家共識(shí)（2023版）［J].中華胃腸外科雜志，2023，26（8）：717-728. DOI： 10.3760/cma.j.cn441530-20230608-00196.

[29]GONG YB，WANG PL，ZHU Z，et al. Benefits of surgery afterneoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy for gastriccancer patients with peritoneal metastasis：a meta-analysis [J].JSurg Res，2020，245：234-243.DOI：10.1016/jjss.2019.07.044.

[30]BADGWELL B，BLUM M，DAS P，et al.Phase ⅡI trial oflaparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion forperitoneal carcinomatosis or positive peritoneal cytology in patientswith gastric adenocarcinoma[J].Ann Surg Oncol，2017，24（11）：3338-3344.D0I：10.1245/s10434-017-6047-4.

[31]YONEMURA Y，ISHIBASHI H，HIRANO M，et al.Effects ofneoadjuvant lparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemoterapyand neoadjuvant intraperitoneal/systemic chemotherapy on peritonealmetastases from gastric cancer[J].Ann Surg Oncol，2017，24（2）： 478-485.D0I：10.1245/s10434-016-5487-6.

[32] YANG X J， HUANG C Q， SUO T， et al. Cytoreductive surgeryand hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survivalof patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer：finalresultsof a phaseIrandomizedclinical trial[J].A SurgOncol，2011，18（6）：1575-1581.

[33］ BONNOT P E，PIESSEN G，KEPENEKIAN V，et al.Cytoreductive Surgerywith orwithout Hyperthermic IntraperitonealChemotherapy for Gastric Cancer With Peritoneal Metastases（CYTO-CHIP study）：a Propensity Score Analysis[J]. J ClinOncol，2019，37（23）：2028-2040.

[34]ALYAMI M，BONNOTPE，MERCIERF，et al.Pressurizedintraperitoneal aerosol chemotherapy（PIPAC） for unresectableperitoneal metastasis from gastric cancer[J]. Eur J Surg Oncol，2021，47（1）：123-127.D0I：10.1016/j.ejso.2020.05.021.

[35]KOEMANS W J，VAN DER KAAIJ R T，BOOT H，et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitonealchemotherapy versus paliative systemic chemotherapy in stomachcancer patients with peritoneal dissemination，the study protocol ofa multicentre randomised controlled trial（PERISCOPE I）[J].BMC Cancer，2019，19（1）：420.D0I：10.1186/s12885-019-5640-2.

[36]CASELLAF，BENCIVENGA M，ROSATI R，et al. Pressurizedintraperitoneal aerosol chemotherapy（PIPAC）in multimodaltherapy for patients with oligometastatic peritoneal gastric cancer：arandomized multicenter phase II trial PIPAC VEROne［J].PleuraPeritoneum，2022，7（3）：135-141.D0I：10.1515/pp-2022-0111.

[37]KANG Y K，BOKU N， SATOH T，et al. Nivolumab in patientswith advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancerrefractory to，or intolerant of，at least two previous chemotherapyregimens（ONO-4538-12，ATTRACTION-2）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase3 trial［J].Lancet，2017，390（10111）：2461-2471.

[38]JANJIGIAN Y Y，SHITARA K，MOEHLER M，et al. First-linenivolumab plus chemotherapyversus chemotherapy alone foradvanced gastric，gastro-oesophageal junction，and oesophagealadenocarcinoma（CheckMate 649）：a randomised，open-label，phase3trial[J].Lancet，2021，398（10294）：27-40.

[39] XU JM，JIANG HP，PAN YY，et al. Sintilimab pluschemotherapy forunresectable gastric or gastroesophageal junctioncancer：the ORIENT-16 randomized clinical trial［J].JAMA，2023，330（21）：2064-2074.D0I：10.1001/jama.2023.19918.

[40]QIU M Z，OHDY，KATO K，et al. Tislelizumab pluschemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first linetreatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junctionadenocarcinoma：rationale-3o5 randomised，double blind，phase3 trial［J].BMJ，2024，385：e078876.DOI：10.1136/bmj-2023-078876.

[41]SHITARA K，VAN CUTSEM E，BANG Y J，et al. Efcacy andsafety of pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy vschemotherapy alone for patients with first-line，advanced gastriccancer：the KEYNOTE-O62 phase 3 randomized clinical trial[J].JAMA Oncol，2020，6（10）：1571-1580.D01：10.1001/jamaoncol.2020.3370.

[42]RHA SY，OHDY，YANEZ P，et al. Pembrolizumab pluschemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negativeadvanced gastric cancer（KEYNOTE-859）：a multicentre，randomised，double-blind，phase3trial［J].Lancet Oncol，2023，24（11）：1181-1195.D01：10.1016/S1470-2045（23）00515-6.

[43]YUAN SQ，NIE RC，JINY，et al.Perioperative toripalimaband chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-esophagealjunction cancer：a randomized phase 2 trial[J].Nat Med，2024，30（2）： 552-559.D0I：10.1038/s41591-023-02721-w.

[44]JANJIGIANYY，KAWAZOEA，BAIYX，etal.Pembrolizumabplus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric orgastro-oesophageal junction adenocarcinoma： interim analysesfrom the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlledtrial［J].Lancet，2023，402（10418）：2197-2208.DOI：10.1016/S0140-6736（23）02033-0.

[45]DING X W，WANG XJ，LIB，et al. PERSIST：a multicenter，randomized phase I trial of perioperative oxaliplatin and S-1（SOX）with orwithout sintilimab inresectable locallyadvancedgastric/gastroesophageal junction cancer（GC/GEJC）[J].JClinOncol，2023，41（4_suppl）：364.DOI：10.1200/jco.2023.41.4_suppl.364.

[46]AL-BATRAN S E，LORENZEN S， THUSS-PATIENCE P C，et al. Surgical and pathological outcome，and pathologicalregression，in patients receiving perioperative atezolizumab incombination with FLOT chemotherapy versus FLOT alone forresectable esophagogastric adenocarcinoma：interim resultsfromDANTE，a randomized，multicenter，phaseIIb trial of theFLOT-AIO German Gastric Cancer Group and Swiss SAKK[J]. JClin Oncol，2022，40（16_suppl）：4003.

[47]JANJIGIANYY，AL-BATRAN SE，WAINBERGZA，et al.Pathological complete response（pCR） to 5-fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin and docetaxel（FLOT）with or withoutdurvalumab（D） in resectable gastric and gastroesophageal junctioncancer（GC/GEJC）：subgroup analysis by region from the phase3，randomized，double-blind MATTERHORN study[J].JClin Oncol，2024，42（3_suppl）：LBA246.DOI：10.1200/jco.2024.42.3_suppl.lba246.

[48]KANGY K，TERASHIMA M，KIMYW，et al. Adjuvantnivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapyfor stage Il gastric or gastro-oesophageal junction cancer aftergastrectomy with D2 or more extensive lymph-node dissection（ATTRACTION-5）：a randomised，multicentre，double-blind，placebo-controlled，phase3 trial［J].LancetGastroenterol Hepatol，2024，9（8）：705-717.DOI：10.1016/S2468-1253（24）00156-0.

[49]SHITARA K，RHA SY，WYRWICZ L S，et al. Neoadjuvant andadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advancedgastric or gastro-oesophageal cancer（KEYNOTE-585）：aninterim analysis of the multicentre，double-blind，randomisedphase 3 study[J].Lancet Oncol，2024，25（2）：212-224.DOI：10.1016/S1470-2045（23）00541-7.

[50]CHAO J，F(xiàn)UCHS C S，SHITARA K，et al. Assessment ofpembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability-high gastric or gastroesophageal junction cancer amongpatientsin the KEYNOTE-059，KEYNOTE-061，and KEYNOTE-062clinicaltrials［J].JAMAOncol，2021，7（6）：895-902.

[51]MARABELLEA，LEDT，ASCIERTOPA，et al.Efficacy ofpembrolizumab inpatientswith noncolorectal high microsatelliteinstability/mismatch repair-deficient cancer：results from thephase Ⅱ KEYNOTE-158 study[J].JClin Oncol，2020，38（1）：1-10.

[52]MURO K，KAWAKAMI H，KADOWAKI S，et al.1513MO Aphase II study of nivolumab plus low dose ipilimumab as first-line therapy in patientswith advanced gastric or esophago-gastricjunction MSI-H tumor： first results of the NO LIMIT study（WJOG13320G/CA209-7W7）[J].Ann Oncol，2023，34：S852-853. DOI：10.1016/j.annonc.2023.09.1426.

[53］ANDRE T，TOUGERON D，PIESSEN G，et al. Neoadjuvantnivolumabplusipilimumabandadjuvantnivolumabin localizeddeficient mismatch repair/microsatelite instability-high gastricor esophagogastric junction adenocarcinoma：the GERCORNEONIPIGA phase II study[J].JClin Oncol，2023，41（2）：255-265. DOI： 10.1200/JCO.22.00686.

[54]PIETRANTONIO F，RAIMONDI A，LONARDI S，et al.INFINITY：a multicentre，single-arm，multi-cohort，phase Ⅱtrial of tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant treatmentof patients with microsatellite instability-high（MSI）resectablegastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma（GAC/GEJAC）[J].JClin Oncol，2023，41（4_suppl）：358.DOI：10.1200/jco.2023.41.4_suppl.358.

[55]LUDFORD K，HO WJ，THOMASJV，et al.Neoadjuvantpembrolizumab in localized microsatelite instability high/deficientmismatch repair solid tumors[J].JClin Oncol，2023，41（12）：2181-2190. DOI： 10.1200/JCO.22.01351.

[56]GATALICA Z，XIU J，SWENSEN J，et al. Molecularcharacterization of cancers with NTRK gene fusions[J].ModPathol，2019，32（1）：147-153.D01：10.1038/s41379-018-0118-3.

[57]ARNOLDA，DAUM S，VON WINTERFELD M，et al. Analysisof NTRK expression in gastric and esophageal adenocarcinoma（AGE）with pan-TRK immunohistochemistry ［J].Pathol ResPract，2019，215（11）：152662.DOI：10.1016/j-prp.2019.152662.

[58] SHINOZAKI-USHIKU A， ISHIKAWA S，KOMURA D，et al.The first case of gastric carcinoma with NTRK rearrangement：identification of a novel ATP1B-NTRK1 fusion［J].GastricCancer，2020，23（5）：944-947.D0I：10.1007/s10120-020-01061-9.

[59]SOLOMON B J，DRILON A，LIN JJ，et al. 1372P Repotrectinibin patients（pts）with NTRK fusion-positive（NTRK + ）advancedsolid tumors，including NSCLC：update from the phase I/IITRIDENT-1 trial［J]. Ann0ncol ，2023，34：S787-788.DOI：10.1016/j.annonc.2023.09.2405.

［60］中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胃腸外科學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)結(jié)直腸外科學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)上消化道外科醫(yī)師委員會(huì).胃腸外科病人圍手術(shù)期全程營(yíng)養(yǎng)管理中國(guó)專家共識(shí)（2021版）［J］.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2021，41（10）：1111-1125.DOI： 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2021.10.05.

[61]HUYF，KIMHI，HYUNG WJ，et al.VitaminB（12）deficiency after gastrectomy for gastric cancer：an analysisofclinical patterns and risk factors[J].Ann Surg，2013，258（6）：970-975.DOI： 10.1097/SLA.0000000000000214.

[62]KIM HI，HYUNG WJ，SONG KJ，et al. Oral vitamin B12replacement：an effctive treatment for vitamin B12 deficiency aftertotal gastrectomy in gastric cancer patients[J].Ann Surg Oncol，2011，18（13）：3711-3717.

[63]JEONG O，PARK Y K.Effect of intravenous iron supplementationfor acute postoperative anemia in patients undergoing gastrectomy forgastric carcinoma：a pilot study[J].Ann Surg Oncol，2014，21（2）： 547-552.D0I：10.1245/s10434-013-3238-5.

（收稿日期：2024-09-10；修回日期：2024-10-14）（木文編輯．毛亞?）