[摘要]"目的"對(duì)比國(guó)產(chǎn)與原研注射用阿奇霉素在小兒肺炎支原體肺炎（mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，MPP）治療中的有效性與安全性，為臨床用藥選擇提供科學(xué)依據(jù)。方法"回顧性收集2024年1月至7月廈門(mén)市兒童醫(yī)院收治的MPP患兒的資料，根據(jù)用藥類型分為國(guó)產(chǎn)組和原研組。對(duì)比兩組患兒的時(shí)間指標(biāo)和感染指標(biāo)變化，通過(guò)Kaplan-Meier曲線分析累計(jì)有效率。采用多因素Logistic回歸模型（逐步校正混雜因素），以有效結(jié)局為因變量計(jì)算OR及95%CI。結(jié)果"基線校正后共納入322例患兒，兩組患兒的基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。仿制藥在住院時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間及血常規(guī)恢復(fù)時(shí)間上長(zhǎng)于原研藥（P lt;0.05），但在治療總時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和肺部癥狀改善方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組患兒的感染指標(biāo)恢復(fù)率及累計(jì)臨床有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論"國(guó)產(chǎn)注射用阿奇霉素在治療兒童MPP時(shí)與原研藥療效相當(dāng)且安全性良好，可作為經(jīng)濟(jì)性更優(yōu)的替代藥物。本研究為仿制藥的臨床合理應(yīng)用提供證據(jù)支持，并擴(kuò)展真實(shí)世界數(shù)據(jù)在兒科藥物一致性評(píng)價(jià)中的方法。

[關(guān)鍵詞]"阿奇霉素；國(guó)產(chǎn)仿制藥；原研藥；小兒肺炎支原體肺炎；真實(shí)世界數(shù)據(jù)

[中圖分類號(hào)]"R725.6""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.09.013

Evaluation"of"the"effectiveness"and"safety"of"generic"and"original"azithromycin"for"the"treatment"of"pediatric"mycoplasma"pneumonia

CAI"Xinxin，"WU"Xiayang

Department"of"Pharmacy，"Xiamen"Children’s"Hospital，"Xiamen"361006，"Fujian，"China

[Abstract]"Objective"To"compare"the"efficacy"and"safety"of"injectable"azithromycin"generics"and"originator"in"the"treatment"of"mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"（MPP）"in"children，"aiming"to"provide"scientific"evidence"for"clinical"drug"selection."Methods"A"retrospective"collection"of"data"from"Xiamen"Children’s"Hospital"on"children"with"MPP"from"January"to"July"2024，"divided"into"domestic"and"original"drug"groups"based"on"medication"type."Comparing"time"indicators"and"infection"indicators"between"two"groups."Kaplan-Meier"curves"were"used"to"analyze"cumulative"efficacy."A"multivariable"logistic"regression"model"（stepwise"adjustment"of"confounding"factors）"was"used"to"calculate"OR"and"corresponding"95%CI"with"effective"outcomes"as"the"dependent"variable."Results"After"baseline"correction，"a"total"of"322"children"were"included."There"were"no"significant"differences"in"baseline"characteristics"between"twonbsp;groups"（Pgt;0.05）."The"generic"drug"group"had"longer"hospital"stays，"cough"durations，"and"blood"test"recovery"times"compared"to"original"drug"group"（Plt;0.05），"but"there"were"no"statistically"significant"differences"in"total"treatment"time，"fever"duration，"or"lung"symptom"improvement"（Pgt;0.05）."The"recovery"rates"for"infection"indicators"and"cumulative"clinical"efficacy"rates"were"similar"in"both"groups"（Pgt;0.05）."Furthermore，"there"was"no"statistically"significant"difference"in"adverse"event"rates"between"domestic"and"original"drug"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion"The"generic"azithromycin"is"as"effective"as"original"drug"in"treating"children"with"MPP"and"has"good"safety，"making"it"an"economically"superior"alternative"medication."This"study"provides"evidence"to"support"the"rational"clinical"use"of"generic"drugs"and"expands"the"methodological"reference"value"of"real-world"data"in"the"consistency"evaluation"of"pediatric"drugs.

[Key"words]"Azithromycin;"Domestic"generic"drugs;"Original"drugs;"Pediatric"mycoplasma"pneumoniae"pneumonia;"Real-world"data

阿奇霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的代表藥物，具有較強(qiáng)滲透性、長(zhǎng)效血漿半衰期、優(yōu)異的耐酸性和良好的吸收性能。這些特性使其可迅速到達(dá)肺部病灶，并在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到較高濃度，從而展現(xiàn)出高效的抗菌作用[1]。多項(xiàng)研究顯示與傳統(tǒng)藥物（如紅霉素）相比，阿奇霉素療效更顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[2-4]。阿奇霉素在治療兒童肺炎支原體肺炎（mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，MPP）方面療效顯著，已成為廣泛認(rèn)可的首選藥物。雖國(guó)產(chǎn)注射用阿奇霉素已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，但現(xiàn)有研究多集中于健康成人群體的生物等效性，而缺乏基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的兒科臨床等效性評(píng)價(jià)。在患兒中，仿制藥可能因特殊的病理生理狀態(tài)表現(xiàn)出不同的療效或安全性。此外，患兒在真實(shí)診療環(huán)境中的依從性及合并用藥等復(fù)雜情況也可能影響仿制藥的臨床等效性[5]。

本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，比較國(guó)產(chǎn)與原研注射用阿奇霉素在MPP患兒抗感染治療中的療效及安全性。同時(shí)，本研究為利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開(kāi)展其他藥物兒科臨床應(yīng)用的一致性評(píng)價(jià)研究提供理論與方法參考，從而進(jìn)一步促進(jìn)臨床合理用藥。

1""資料與方法

1.1""一般資料

回顧性收集2024年1月至7月廈門(mén)市兒童醫(yī)院收治的MPP患兒的基本資料，按治療藥物差異分為國(guó)產(chǎn)組和原研組。本研究經(jīng)廈門(mén)市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：廈兒科倫審[2024]121號(hào)），免除知情同意。

1.2""納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①性別不限，年齡0～18歲；②患兒符合《內(nèi)科學(xué)》[6]MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患兒規(guī)范接受集采國(guó)產(chǎn)注射用阿奇霉素（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050099，生產(chǎn)單位：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5g）或原研注射用阿奇霉素（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20140685，生產(chǎn)單位：美國(guó)輝瑞生物制藥公司，規(guī)格：0.5g）治療，用藥劑量和療程嚴(yán)格遵循《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》[7]推薦標(biāo)準(zhǔn)；④重復(fù)入院患兒僅保留首次就診記錄（間隔≤14d）或新增記錄（間隔gt;14d）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①聯(lián)用原研藥與仿制藥者；②阿奇霉素使用不合理；③患兒病歷資料不完整，如缺少部分感染指標(biāo)等。

1.3""數(shù)據(jù)采集

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)提取兩組患兒的年齡、性別、體表面積（body"surface"area，BSA）、用藥狀況、合并疾病、臨床結(jié)局、病原學(xué)檢查結(jié)果、感染指標(biāo)水平變化等信息。

1.4"nbsp;結(jié)局指標(biāo)

1.4.1""時(shí)間相關(guān)指標(biāo)""發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間、肺部啰音持續(xù)時(shí)間、血常規(guī)改善時(shí)間、住院時(shí)間、治療時(shí)間。

1.4.2""感染指標(biāo)""治療前后白細(xì)胞（white"blood"cell，WBC）計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）、中性粒細(xì)胞百分比（neutrophil"percentage，NEUT%）等感染指標(biāo)變化。

1.4.3""有效性指標(biāo)""綜合癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及細(xì)菌學(xué)檢查等，確認(rèn)無(wú)須換藥且達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)視為臨床有效。

1.4.4""安全性指標(biāo)""治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率（以合用抗過(guò)敏藥物患兒比例作為替代指標(biāo)）及胃腸道不適發(fā)生率（以合用平衡腸道菌群藥物患兒比例作為替代指標(biāo)）。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用DecisionLinnc"1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)后，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。通過(guò)傾向評(píng)分匹配（propensity"score"matching，PSM）平衡基線差異，使用最近鄰匹配法，匹配比例1∶1，距離參數(shù)0.25。繪制Kaplan-Meier曲線分析累計(jì)有效率和累計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率，采用Log-rank檢驗(yàn)評(píng)估組間差異。采用Logistic回歸模型并通過(guò)逐步調(diào)整混雜因素，以有效結(jié)局為因變量分析兩組藥物的有效性并計(jì)算OR及95%CI。P lt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患兒的基本資料

本研究最終納入400例患兒，每組各200例。兩組患兒的支原體耐藥、合并癥數(shù)量及合并菌種數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt;0.001），見(jiàn)表1。

2.2"""PSM匹配后的基本資料

為降低潛在混雜變量的影響并增強(qiáng)研究結(jié)果的可信度，對(duì)患兒的基本資料采用PSM進(jìn)行1∶1配對(duì)。PSM匹配后，原研組與國(guó)產(chǎn)組各161例，基線資料組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見(jiàn)表2。

2.3""兩組患兒時(shí)間相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患兒的治療時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、肺部啰音持續(xù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。國(guó)產(chǎn)組患兒的住院時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間及血常規(guī)改善時(shí)間均較原研組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4""兩組患兒的感染指標(biāo)變化比較

兩組患兒治療前后的CRP、WBC、NEUT%水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

國(guó)產(chǎn)組患兒的各項(xiàng)感染指標(biāo)（CRP、WBC、NEUT%）恢復(fù)率與原研組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表5。

2.5""兩組患兒的累計(jì)有效率比較

原研組臨床有效例數(shù)154例（95.65%），國(guó)產(chǎn)組臨床有效例數(shù)142例（88.20%）。經(jīng)Kaplan-Meier曲線比較累計(jì)有效率，Log-rank檢驗(yàn)P=0.17，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，累計(jì)有效率的Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖1。

2.6""臨床療效多因素分析分別建立3個(gè)回歸分析模型

模型1為未校正模型；模型2校正年齡、性別和BSA；模型3進(jìn)一步校正年齡、性別、BSA及治療前感染指標(biāo)（CRP、WBC、NEUT%）、合并癥數(shù)量和合并菌種數(shù)量。以原研組為參照，3個(gè)模型的分析結(jié)果均顯示國(guó)產(chǎn)組在臨床療效上無(wú)顯著性差異（Pgt;0.05），見(jiàn)圖2。

2.7""不良反應(yīng)發(fā)生率比較

國(guó)產(chǎn)組與原研組患兒用藥期間發(fā)生不良反應(yīng)均為62例（38.51%），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

3""討論

本研究發(fā)現(xiàn)在多個(gè)關(guān)鍵臨床指標(biāo)上，兩組患兒的恢復(fù)情況相似。表明國(guó)產(chǎn)與原研注射用阿奇霉素緩解癥狀和改善病情速度的效果相當(dāng)。然而，國(guó)產(chǎn)組患兒的住院時(shí)間和咳嗽持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于原研組。這一差異可能與國(guó)產(chǎn)組中支原體耐藥比例較高有關(guān)，影響患兒的恢復(fù)時(shí)間。此外，仿制藥在藥代動(dòng)力學(xué)特性上可能存在差異。盡管化學(xué)成分和劑量相似，但仿制藥生產(chǎn)工藝、輔料選擇和制劑技術(shù)不同，可能影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，尤其對(duì)肺部組織的濃度和持久性可能產(chǎn)生顯著影響[8-10]。如仿制藥在肺組織中的滲透性較低，導(dǎo)致局部有效藥物濃度不足而影響療效[11-12]。未來(lái)研究可通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)研究明確這一區(qū)別，優(yōu)化治療方案，提高患兒的整體治療效果。

在臨床有效性方面，盡管原研組的臨床有效例數(shù)略高于國(guó)產(chǎn)組，但通過(guò)Kaplan-Meier生存曲線比較及Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。采用多因素Logistic回歸分析調(diào)整可能影響療效的變量進(jìn)一步驗(yàn)證，結(jié)果顯示在排除其他影響因素后，仿制藥和原研藥在療效上并無(wú)顯著性差異。

使用阿奇霉素后，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)和過(guò)敏性皮疹[13]；且靜脈滴注不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于口服用藥[14]。本研究中國(guó)產(chǎn)組和原研組的不良反應(yīng)發(fā)生率均為38.51%，不良反應(yīng)發(fā)生率高于既往研究[15-17]；這一現(xiàn)象可能與本研究納入的受試者平均年齡較小（約5歲）及平均治療周期較長(zhǎng)（約5d）有關(guān)。

本研究創(chuàng)新性地應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)比較分析并盡可能排除潛在的影響因素，使結(jié)果更加全面客觀，為仿制藥在兒科感染治療中的臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。然而，本研究仍存在以下不足：①研究納入的樣本量相對(duì)較小，可能限制結(jié)論的普遍性；②作為回顧性分析，研究設(shè)計(jì)本身存在一定的局限性，難以完全排除各種潛在的偏倚和混雜因素；③研究主要關(guān)注短期療效和安全性，缺乏對(duì)長(zhǎng)期治療效果和不良反應(yīng)的隨訪數(shù)據(jù)。

綜上，本研究充分證明在兒童MPP治療中，國(guó)產(chǎn)仿制阿奇霉素的療效和安全性與原研藥相當(dāng)，支持其作為成本更低的替代選擇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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