［摘要］ 目的：探討基于CT增強(qiáng)掃描的深度遷移學(xué)習(xí)特征和傳統(tǒng)影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型術(shù)前預(yù)測結(jié)直腸癌患者脈管侵犯狀態(tài)的應(yīng)用價(jià)值。方法：回顧性收集323例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的結(jié)直腸癌患者，按8∶2的比例隨機(jī)分成訓(xùn)練集258例和驗(yàn)證集65例。從靜脈期CT圖像中提取與脈管侵犯狀態(tài)相關(guān)的傳統(tǒng)影像組學(xué)特征及深度遷移學(xué)習(xí)特征，采用最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）算法進(jìn)行特征選擇，采用極限梯度提升算法（XGBoost）、光照梯度增強(qiáng)機(jī)（LightGBM）和梯度提升算法（GB）構(gòu)建傳統(tǒng)影像組學(xué)模型及聯(lián)合特征預(yù)測模型。采用ROC曲線評(píng)價(jià)各預(yù)測模型的診斷效能。采用DeLong檢驗(yàn)比較各模型的預(yù)測能力。采用決策曲線分析（DCA）評(píng)估模型的臨床實(shí)用性。結(jié)果：驗(yàn)證集中傳統(tǒng)影像組學(xué)XGBoost模型的AUC為0.576（95%CI 0.434～0.718），LightGBM模型AUC為0.628（95%CI 0.491～0.766），GB模型AUC為0.625（95%CI 0.488～0.763）。驗(yàn)證集中，聯(lián)合4個(gè)傳統(tǒng)影像組學(xué)特征與2個(gè)深度遷移學(xué)習(xí)特征構(gòu)建的XGBoost模型AUC為0.737（95%CI 0.611～0.863），LightGBM模型AUC為0.692（95%CI 0.563～0.820），GB模型AUC為0.645（95%CI 0.508～0.783）。DeLong檢驗(yàn)顯示，聯(lián)合深度遷移學(xué)習(xí)特征和傳統(tǒng)影像組學(xué)特征的XGBoost模型、LightGBM模型與傳統(tǒng)影像組學(xué)XGBoost模型AUC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。DCA顯示，聯(lián)合深度遷移學(xué)習(xí)特征和傳統(tǒng)影像組學(xué)特征模型更具臨床實(shí)用性。結(jié)論：聯(lián)合深度遷移學(xué)習(xí)特征和傳統(tǒng)影像組學(xué)特征預(yù)測模型對結(jié)直腸癌脈管侵犯的術(shù)前預(yù)測效能良好。

［關(guān)鍵詞］ 結(jié)直腸癌；脈管侵犯；影像組學(xué)；深度學(xué)習(xí)；遷移學(xué)習(xí)；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)

Integrating deep transfer learning and conventional radiomics from contrast-enhanced CT for preoperative prediction of lymphovascular invasion in colorectal cancer

HAO Huiting QU Hang ZHAO Yi ZHOU Yi YAN Xiaohui WANG Wei

1Department of Imaging，Affiliated Hospital of Yangzhou University，Yangzhou 225000，China；2Dalian Medical University，Dalian 116000，China.

［Abstract］ Objective：To develop and validate an integrated predictive model combining deep transfer learning （DTL） features with conventional radiomics from contrast-enhanced CT for preoperative assessment of lymphovascular invasion in colorectal cancer. Methods：This retrospective study analyzed 323 patients with colorectal cancer，randomly allocated into training （258 cases） and validation （65 cases） cohorts （8∶2 ratio）. Venous-phase CT images were processed to extract conventional radiomics features and DTL signatures. Feature selection was performed using least absolute shrinkage and selection operator （LASSO） algorithm. XGBoost，LightGBM，GB were implemented to construct the conventional radiomics models and the integrated models combining radiomics and DTL features. ROC curve was used to evaluate the diagnostic efficiency of each model. DeLong test was used to compare the predictive ability of the models，and decision curve analysis （DCA） was used to evaluate the clinical applicability of the models. Results：In the validation cohort，the conventional radiomics models demonstrated moderate performance，the AUCs of XGBoost，LightGBM，and GB models were 0.576（95%CI 0.434—0.718），0.628（95%CI 0.491—0.766），and 0.625（95%CI 0.488—0.763），respectively. While the integrated models showed improved performance，the AUCs of XGBoost，LightGBM，and GB models were 0.737（95%CI 0.611—0.863），0.692（95%CI 0.563—0.820），0.645（95%CI 0.508—0.783），respectively. DeLong test showed that the AUCs had significant differences between XGBoost integrated model and XGBoost conventional model，and between LightGBM integrated model and XGBoost conventional model （both Plt;0.05）. DCA showed that the integrated models were more clinically useful. Conclusion：The integrated model combining DTL and conventional radiomics features demonstrates superior diagnostic performance for preoperative prediction for lymphovascular invasion in colorectal cancer.

［Key words］ Colorectal cancer；Lymphovascular invasion；Radiomics；Deep learning；Transfer learning；Tomography，X-ray computed

結(jié)直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大類型。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因［1］。脈管侵犯是指腫瘤區(qū)域及周圍的小血管和淋巴管的管壁受侵、破壞或管腔內(nèi)有腫瘤細(xì)胞，包括淋巴管癌栓和血管癌栓［2］，是腫瘤微環(huán)境中擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的早期關(guān)鍵步驟及預(yù)后不良的因素［3-5］。臨床上脈管侵犯主要通過術(shù)后標(biāo)本診斷，術(shù)前輔助化療或放療可降低其發(fā)生率，提高脈管侵犯陽性結(jié)直腸癌患者的無病生存期和總生存期［6-7］。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南［8］及《國家衛(wèi)健委中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）》均推薦CT作為結(jié)直腸癌的術(shù)前常規(guī)檢查方法［9］。常規(guī)CT檢查無法有效識(shí)別結(jié)直腸癌的脈管侵犯狀態(tài)。影像組學(xué)是通過高通量定量特征將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換成高維、可擴(kuò)展客觀數(shù)據(jù)的過程，近年來得到了廣泛研究［10-12］。少數(shù)研究表明基于CT的傳統(tǒng)影像組學(xué)能預(yù)測結(jié)直腸癌脈管侵犯［13-14］。最近，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）在醫(yī)學(xué)成像的圖像分類和識(shí)別中表現(xiàn)良好［15-16］。訓(xùn)練CNN參數(shù)需很大的樣本量，基于遷移學(xué)習(xí)的特征提取方法可克服這一局限性。遷移學(xué)習(xí)重用預(yù)先訓(xùn)練的模型，以處理新的研究問題和數(shù)據(jù)集［17］。目前尚無深度學(xué)習(xí)在結(jié)直腸癌脈管侵犯的相關(guān)應(yīng)用研究，因此，本研究旨在探討基于CT增強(qiáng)掃描的深度遷移學(xué)習(xí)特征和傳統(tǒng)影像組學(xué)特征聯(lián)合模型用于結(jié)直腸癌脈管侵犯術(shù)前預(yù)測的價(jià)值。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性收集揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院2021年1月至2023年6月經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的結(jié)直腸癌患者323例，男66例，女157例；年齡32～89歲，平均（61.7±17.0）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸癌，已評(píng)估其脈管侵犯狀態(tài)；術(shù)前2周內(nèi)行腹部CT增強(qiáng)掃描；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量較差，難以勾畫ROI；術(shù)前接受過化療、放療或其他治療。323例按8∶2的比例隨機(jī)分成訓(xùn)練集258例和驗(yàn)證集65例。訓(xùn)練集用于建立預(yù)測模型，驗(yàn)證集用于評(píng)估模型的性能。

收集年齡、性別、腫瘤部位、術(shù)前糖類抗原19-9（CA19-9）水平（正常值0～37 kU/L）、術(shù)前癌胚抗原（CEA）水平（正常值0～5 μg/L）及術(shù)后病理脈管侵犯狀態(tài)等臨床資料。本研究經(jīng)揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：2023-YKL09-001），免除患者知情同意。

1.2" 儀器與方法

所有患者均行全腹部CT增強(qiáng)掃描。采用Siemens Somatom Definition AS 64排128層CT、Siemens Somatom Force CT及Toshiba Aquilion TSX-101A 64排螺旋CT掃描儀進(jìn)行掃描。掃描參數(shù)：120 kV，120～250 mAs，層厚5 mm。采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射碘克沙醇（碘濃度320 mg/mL），劑量1.5 mL/kg體質(zhì)量，流率3.0～3.5 mL/s，腹主動(dòng)脈監(jiān)測、閾值100 HU、監(jiān)控觸發(fā)法確定動(dòng)脈期掃描時(shí)間，40 s后行靜脈期掃描。薄層重建圖像層厚1.5～2 mm。因結(jié)直腸癌病灶在靜脈期顯示清晰，因此選擇靜脈期圖像作為標(biāo)注對象［18］。

1.3" 圖像分割

通過PACS獲取患者CT圖像，以DICOM格式將門靜脈期薄層CT圖像導(dǎo)入開源軟件ITK-SNAP3.8.0，調(diào)整為軟組織窗，手工分割門靜脈橫斷面CT圖像中腫瘤的感興趣區(qū)。在連續(xù)層面上沿病變輪廓勾畫3D感興趣區(qū)，注意避開腸腔內(nèi)氣體、液體及腸壁周圍脂肪等（圖1）。

1.4" 圖像預(yù)處理及特征提取

對圖像行預(yù)處理，將灰度范圍設(shè)定到統(tǒng)一范圍內(nèi)。

1.4.1" 傳統(tǒng)組學(xué)特征提取" 使用基于python的pyradiomics工具包提取圖像的一階特征、形狀特征和紋理特征，紋理特征包括灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度區(qū)域大小矩陣（greylevel size zone matrix，GLSZM）、灰度游程長度矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM），共提取208個(gè)傳統(tǒng)影像組學(xué)特征。

1.4.2" 深度學(xué)習(xí)特征提取" 在ImageNet數(shù)據(jù)集上預(yù)先訓(xùn)練的CNN模型（GoogLeNet）用于遷移學(xué)習(xí)。全連接層的大小從1 000改變?yōu)?，用于結(jié)果分類。選擇顯示腫瘤最大感興趣區(qū)的CT切片作為原始圖像，將其分辨率歸一化至224×224以適應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入。模型訓(xùn)練通過使用交叉熵?fù)p失函數(shù)更新網(wǎng)絡(luò)權(quán)值來完成。實(shí)現(xiàn)了一個(gè)自適應(yīng)矩估計(jì)優(yōu)化器，學(xué)習(xí)率為0.1，訓(xùn)練迭代500次，批量大小64。訓(xùn)練完成后對網(wǎng)絡(luò)參數(shù)進(jìn)行固定，并將固定的模型作為特征提取器。最終從經(jīng)過調(diào)整的GoogLeNet倒數(shù)第2層提取2 048個(gè)深度遷移學(xué)習(xí)特征，還獲得了反映脈管狀態(tài)的特征圖，用于特征可視化。

1.5" 特征篩選及聯(lián)合

利用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法，通過構(gòu)造懲罰系數(shù)λ使回歸系數(shù)變?yōu)?，將穩(wěn)定的傳統(tǒng)影像組學(xué)特征納入LASSO算法分析中。通過10次交叉驗(yàn)證確定基于最小值標(biāo)準(zhǔn)的最佳λ值。根據(jù)λ最優(yōu)值所對應(yīng)的模型，篩選出非零系數(shù)的傳統(tǒng)影像組學(xué)特征及其權(quán)重。

采用主成分分析對深度遷移學(xué)習(xí)特征進(jìn)行降維，將深度遷移學(xué)習(xí)特征從2 048降維至32個(gè)，以提高模型的泛化能力，降低過擬合風(fēng)險(xiǎn)。

將選擇的傳統(tǒng)影像組學(xué)特征和深度遷移學(xué)習(xí)特征聯(lián)合后，采用Z評(píng)分法對所有聯(lián)合特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，計(jì)算各列特征的均值和方差。通過減去均值除以方差，將每一個(gè)特征轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)的正態(tài)分布。使用LASSO算法篩選系數(shù)非零的特征，對聯(lián)合特征進(jìn)行篩選，找到最優(yōu)聯(lián)合特征。

1.6" 模型建立

經(jīng)過特征聯(lián)合和篩選后，使用scikitlearn機(jī)器學(xué)習(xí)庫構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)分類模型。機(jī)器學(xué)習(xí)分類模型包括極限梯度提升算法（XGBoost）、光照梯度增強(qiáng)機(jī)（LightGBM）、梯度提升算法（GB）。

1.7" 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用R統(tǒng)計(jì)軟件（version：3.5.0）建立ROC曲線分析各模型的分類效能。采用DeLong檢驗(yàn)比較各模型AUC的差異。通過決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評(píng)價(jià)各模型的臨床實(shí)用性［19］。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 一般資料比較

訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中有無脈管侵犯患者的年齡、性別、腫瘤部位、術(shù)前CEA水平、CA19-9水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

2.2" 特征提取、篩選

采用LASSO算法對傳統(tǒng)影像組學(xué)特征進(jìn)行降維，共選取13個(gè)傳統(tǒng)影像組學(xué)特征，包括2個(gè)一階特征、6個(gè)形狀特征、5個(gè)紋理特征。采用LASSO算法對深度遷移學(xué)習(xí)特征進(jìn)行降維，最終篩選特征聯(lián)合后，保留4個(gè)傳統(tǒng)影像組學(xué)特征和2個(gè)深度遷移學(xué)習(xí)特征（圖2）。

2.3" 模型效能評(píng)估

驗(yàn)證集中，傳統(tǒng)影像組學(xué)XGBoost模型預(yù)測脈管侵犯的AUC、準(zhǔn)確率分別為0.576（95%CI 0.434～0.718）、0.615，LightGBM模型分別為0.628（95%CI 0.491～0.766）、0.631，GB模型分別為0.625（95%CI 0.488～0.763）、0.631（表2，圖3）。

聯(lián)合深度遷移學(xué)習(xí)特征和傳統(tǒng)影像組學(xué)特征XGBoost模型預(yù)測脈管侵犯的驗(yàn)證集AUC、準(zhǔn)確率分別為0.737（95%CI 0.611～0.863）、0.754，LightGBM模型分別為0.692（95%CI 0.563～0.820）、0.662，GB模型分別為0.645（95%CI 0.508～0.783）、0.646（表3，圖4）。

DeLong檢驗(yàn)顯示，驗(yàn)證集中各傳統(tǒng)影像組學(xué)模型AUC間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；各聯(lián)合特征模型間AUC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。聯(lián)合深度遷移學(xué)習(xí)特征和傳統(tǒng)影像組學(xué)特征的XGBoost模型、LightGBM模型與傳統(tǒng)影像組學(xué)XGBoost模型AUC之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012，0.043），深度學(xué)習(xí)特征聯(lián)合傳統(tǒng)影像組學(xué)特征提高了模型的預(yù)測性能。

2.4" DCA應(yīng)用

在驗(yàn)證集中，各聯(lián)合模型DCA的AUC高于傳統(tǒng)影像組學(xué)模型，表示聯(lián)合模型比傳統(tǒng)影像組學(xué)模型更具臨床實(shí)用性（圖5，6）。

3" 討論

本研究探討了基于CT增強(qiáng)掃描的深度遷移學(xué)習(xí)特征聯(lián)合傳統(tǒng)影像組學(xué)特征在術(shù)前預(yù)測結(jié)直腸癌脈管侵犯狀態(tài)的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測模型可用于術(shù)前預(yù)測結(jié)直腸癌脈管侵犯，最佳模型在驗(yàn)證集的AUC為0.737，且聯(lián)合模型的效能優(yōu)于傳統(tǒng)影像組學(xué)預(yù)測模型，表明聯(lián)合深度遷移學(xué)習(xí)特征提高了對結(jié)直腸癌脈管侵犯的預(yù)測能力。DCA顯示，聯(lián)合模型的臨床收益高于傳統(tǒng)影像組學(xué)模型，可為結(jié)直腸癌患者提供更準(zhǔn)確的術(shù)前脈管侵犯狀態(tài)預(yù)測。

脈管侵犯是指腫瘤細(xì)胞存在于淋巴管或血管內(nèi)皮細(xì)胞組成的管腔間隙內(nèi)［4］，肉眼僅可辨別出CT圖像中腫瘤形態(tài)學(xué)的差異，無法分辨組織細(xì)胞層面的變化。影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)通過將圖像信息轉(zhuǎn)換為可挖掘的定量數(shù)據(jù)參數(shù)，可提供肉眼無法辨識(shí)的海量微觀信息。本研究中，傳統(tǒng)影像組學(xué)模型及聯(lián)合模型中選取的影像組學(xué)特征中權(quán)重較高的特征為GrayLevelNon-Uniformity，其來自于GLSZM，GLSZM在表征紋理一致性、非周期性或斑點(diǎn)狀紋理時(shí)效果顯著，反映了腫瘤內(nèi)部的均質(zhì)性。脈管侵犯提示腫瘤具有更強(qiáng)的強(qiáng)襲性，侵襲性強(qiáng)的腫瘤往往內(nèi)部更不均勻。與常規(guī)影像診斷方法相比，影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)挖掘了CT圖像的肉眼無法獲取的信息，可為結(jié)直腸癌脈管侵犯狀態(tài)判斷提供支持。

Li等［13］比較了2D和3D感興趣區(qū)影像組學(xué)模型對結(jié)直腸癌脈管侵犯預(yù)測效能的差異，訓(xùn)練集3D和2D影像組學(xué)模型的AUC分別為0.82（95%CI 0.75～0.89）和0.74（95%CI 0.66～0.82）；驗(yàn)證集分別為0.75（95%CI 0.64～0.86）和0.57（95%CI 0.45～0.69），3D影像組學(xué)模型的AUC、準(zhǔn)確率、敏感度和特異度均高于2D影像組學(xué)模型?；诖耍狙芯窟x擇3D感興趣區(qū)用于傳統(tǒng)影像組學(xué)模型的建立，傳統(tǒng)影像組學(xué)模型在驗(yàn)證集中AUC低于Li等研究，這可能是因?yàn)樘卣骱Y選、模型構(gòu)建的組學(xué)算法不同所致。Ge等［14］評(píng)估了在門靜脈期CT圖像上從腫瘤體積和腫瘤周圍組織體積2個(gè)不同的容積感興趣區(qū)中提取的特征建立的影像組學(xué)模型對結(jié)直腸癌脈管侵犯預(yù)測效能的差異。雖然該研究顯示腫瘤周圍組織感興趣區(qū)影像組學(xué)模型的AUC高于腫瘤組織感興趣區(qū)影像組學(xué)模型（0.85 vs. 0.68），但腫瘤周圍組織感興趣區(qū)的勾畫目前無標(biāo)準(zhǔn)，本研究依據(jù)《結(jié)直腸癌CT和MRI標(biāo)注專家共識(shí)（2020）》［18］，仍選擇了腫瘤組織感興趣區(qū)的勾畫。

傳統(tǒng)的影像組學(xué)分析方法存在以下缺陷：①傳統(tǒng)影像組學(xué)特征利用預(yù)定義的數(shù)學(xué)方程從醫(yī)學(xué)圖像中提取，公式的相似性導(dǎo)致影像組學(xué)特征之間具有高度的相關(guān)性，若某一特征與某一臨床結(jié)果顯著相關(guān)，則其他高度相關(guān)的特征也可能顯著相關(guān)。雖然增加高維特征（即更多的特征變量）使得預(yù)測模型更加復(fù)雜，但并未顯著提升模型性能［20］。②傳統(tǒng)影像組學(xué)特征具有通用性，針對各種病變，缺乏針對性及特異性，如在結(jié)直腸癌中，有些特征就很難應(yīng)用［21］。利用深度學(xué)習(xí)和CNN的最新進(jìn)展，可提高預(yù)測模型的性能。深度學(xué)習(xí)算法從其優(yōu)化模型中提取與特定任務(wù)相關(guān)的高級(jí)特征。與預(yù)定義的傳統(tǒng)影像組學(xué)特征所顯示圖像信息的一些共同維度相比，精細(xì)調(diào)整模型的特征可補(bǔ)充自定義信息，從而提高模型的性能。Paul等［15］發(fā)現(xiàn)，從CT圖像中提取的深度學(xué)習(xí)特征結(jié)合傳統(tǒng)影像組學(xué)特征，在肺癌患者中具有潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測能力。本研究經(jīng)提取篩選得到了2個(gè)深度學(xué)習(xí)特征，表明CNN能提取到反映結(jié)直腸癌脈管侵犯的相關(guān)定量信息，且聯(lián)合模型的表現(xiàn)也優(yōu)于傳統(tǒng)影像組學(xué)模型，表明聯(lián)合深度學(xué)習(xí)特征可補(bǔ)充診斷信息，提高診斷效能。

本研究存在的局限性：數(shù)據(jù)來自單一機(jī)構(gòu)，雖研究結(jié)果在一定程度上反映了深度學(xué)習(xí)特征的預(yù)測能力，但未來需多中心進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果的通用性；為回顧性研究，樣本的選擇可能存在偏倚，未來還需更多的前瞻性數(shù)據(jù)來驗(yàn)證模型的有效性；深度學(xué)習(xí)方法提取的深度學(xué)習(xí)特征目前是難以解釋的。后續(xù)應(yīng)加強(qiáng)對特征可解釋性的研究，以進(jìn)一步提高其臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，本研究初步建立了基于CT增強(qiáng)掃描的深度遷移學(xué)習(xí)特征與傳統(tǒng)影像組學(xué)特征聯(lián)合模型，可用于術(shù)前結(jié)直腸癌脈管侵犯的預(yù)測；與基于傳統(tǒng)影像組學(xué)特征的模型相比，該模型提高了對結(jié)直腸癌脈管侵犯的預(yù)測能力。

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（收稿日期" 2024-02-26）