【摘要】 背景 慢性腎臟病（CKD）是世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題，CKD 4期是CKD病程中一個(gè)關(guān)鍵的階段，標(biāo)志著腎功能的顯著下降和癥狀的明顯出現(xiàn)。發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉雖然長(zhǎng)期應(yīng)用于CKD的治療之中，但其對(duì)CKD的預(yù)后影響尤其是CKD 4期的療效缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目的 探索發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉治療CKD 4期患者的長(zhǎng)期預(yù)后情況及影響預(yù)后的潛在相關(guān)因素。方法 選取2013—2022年于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腎病科住院診斷為CKD 4期的患者631例為研究對(duì)象。在中西醫(yī)結(jié)合治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)是否使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉分為蟲(chóng)草治療組（339例）和中西醫(yī)結(jié)合治療組（252例）。收集患者基本信息、是否伴隨糖尿病、發(fā)生終點(diǎn)事件情況及進(jìn)入終點(diǎn)事件時(shí)間、確診CKD 4期時(shí)間及確診時(shí)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等資料。采用傾向性得分匹配消除組間基線差異后，通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析影響CKD 4期患者預(yù)后的潛在相關(guān)因素；采用Kaplan-Meier法繪制CKD 4期患者預(yù)后的生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存情況差異。結(jié)果 按1∶1比例匹配后最終共納入378例患者。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉（HR=0.79，95%CI=0.64～0.98，P=0.030），估算腎小球?yàn)V過(guò)濾（HR=0.97，95%CI=0.94～1.00，P=0.025）、血清白蛋白（HR=0.97，95%CI=0.96～0.99，P=0.002）水平升高可延長(zhǎng)CKD 4期患者的生存時(shí)間；男性（HR=1.37，95%CI=1.09～1.71，P=0.006）、腦利鈉肽（HR=1.00，95%CI=1.00～1.00，P=0.003）、血磷（HR=2.44，95%CI=1.63～3.67，Plt;0.001）和24 h

尿蛋白（HR=1.00，95%CI=1.00～1.00，Plt;0.001）水平升高可縮短CKD 4期患者的生存時(shí)間。生存曲線分析結(jié)果顯示，蟲(chóng)草治療組累積生存率高于中西醫(yī)結(jié)合治療組（HR=0.70，95%CI=0.57～0.86，Plt;0.001）；低尿蛋白水平亞組中，蟲(chóng)草治療患者累積生存率高于中西醫(yī)結(jié)合治療患者（HR=0.67，95%CI=0.52～0.85，P=0.001）；高尿蛋白水平亞組中，兩治療組累積生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.518）。結(jié)論 長(zhǎng)期使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉能夠延緩CKD 4期患者腎功能進(jìn)展，在積極控制尿蛋白的前提下可發(fā)揮更好的臨床療效。較低水平的腦利鈉肽和血磷、較高水平的血清白蛋白也是CKD 4期患者良好預(yù)后的潛在因素。

【關(guān)鍵詞】 腎疾??；冬蟲(chóng)夏草；慢性腎臟?。话l(fā)酵蟲(chóng)草菌粉；中西醫(yī)結(jié)合療法；預(yù)后

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 692 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0106

The Prognosis of Stage 4 Chronic Kidney Diseasetreated with Fermented Cordyceps Sinensis Powder：Based on a Retrospective Cohort Study

WANG Yiquan，CHEN Wanjia，LIU Wangyi，ZHANG Luyun，DENG Yueyi*

The First Department of Nephrology，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China

*Corresponding author：DENG Yueyi，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：sh_dengyueyi@163.com

【Abstract】 Background Chronic kidney disease（CKD）is a worldwide public health problem，stage 4 CKD is a critical stage during the course of CKD，marking the significant decline of kidney function and the obvious appearance of symptoms. Although fermented cordyceps sinensis powder has been used in the treatment of chronic kidney disease for a long time，its prognostic effect on CKD，especially the curative effect of stage 4 CKD，lacks evidence-based medical evidence. Objective To explore the long-term prognosis of stage 4 CKD patients treated with fermented cordyceps sinensis powder and the potential related factors affecting the prognosis. Methods A total of 631 patients diagnosed with stage 4 CKD in the nephrology Department of Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from 2013 to 2022 were collected. Based on standardized integrated Chinese and Western medicine treatment，patients were divided into cordyceps treatment group（339 cases）and integrated Chinese and Western medicine treatment group（252 cases）according to whether fermented cordyceps sinensis powder was used. Data such as patients' basic information，whether they were accompanied by diabetes，the occurrence and time of endpoint events，the time of diagnosis of stage 4 CKD，and relevant laboratory indicators at diagnosis were collected. After eliminating baseline differences between groups with propensity score matching，COX regression analysis was conducted to analyze potential prognostic factors. Survival curve was drawn by Kaplan-Meier method，and the difference of survival between groups was compared by Log-rank test. Results A total of 378 patients were included after matching at a ratio of 1：1. Multivariate Cox proportional hazard regression analysis showed that the using of fermented cordyceps sinensis powder（HR=0.79，95%CI=0.64-0.98，P=0.030），the increased level of estimated glomerular filtration（HR=0.97，95%CI=0.94-1.00，P=0.025）and serum albumin（HR=0.97，95%CI=0.96-0.99，P=0.002）prolonged the survival time of stage 4 CKD patients；male（HR=1.37，95%CI=1.09-1.71，P=0.006），the increased level of brain natriuretic peptide（HR=1.00，95%CI=1.00-1.00，P=0.003），blood phosphorus（HR=2.44，95%CI=1.63-3.67，Plt;0.001）and 24 h urinary protein（HR=1.00，95%CI=1.00-1.00，Plt;0.001）shortened the survival time of patients with stage 4 CKD. The results of survival curve analysis showed that cumulative survival rate of cordyceps treatment group was higher than that of integrated Chinese and Western medicine treatment group（HR=0.70，95%CI=0.57-0.86，Plt;0.001）. The cumulative survival rate in the low protein level subgroup was higher in the cordyceps treatment patients than in the integrated Chinese and western medicine treatment patients（HR=0.67，95%CI=0.52-0.85，Plt;0.001）. In the high urinary protein level subgroup，there was no significant difference in cumulative survival between the two treatment groups（P=0.518）. Conclusion Long-term use of fermented cordyceps sinensis powder can prolong the progression of renal function in patients with stage 4 CKD，and can play a better clinical effect under the premise of active control of urinary protein. Relatively low levels of brain natriuretic peptide and serum phosphorus，and relatively high levels of serum albumin are also potential factors for good prognosis in patients with stage 4 CKD.

【Key words】 Kidney diseases；Cordyceps；Chronic kidney disease；Fermented cordyceps sinensis powder；Integrated Chinese traditional and western medicine therapy；Prognosis

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。自1990年以來(lái)，CKD的全年齡患病率增加了29.3%；至2017年共有6.975億CKD患者，全球患病率為9.1%，近1/3的CKD患者在中國(guó)和印度，患病人數(shù)分別為1.32億和1.15億［1］。我國(guó)CKD患病情況不容樂(lè)觀，2015年中國(guó)腎臟疾病年度科學(xué)報(bào)告指出，在全國(guó)1 850萬(wàn)住院患者中，CKD患者占4.8%。在合并其他非傳染性慢性疾病的患者中，這一比例更高，尤其是糖尿病和高血壓患者，分別占13.9%和11.3%［2］。CKD 4期是選擇腎臟替代治療前的關(guān)鍵準(zhǔn)備期，延緩CKD 4期患者腎功能進(jìn)展，減輕各種并發(fā)癥是此期治療的關(guān)鍵所在。

冬蟲(chóng)夏草是我國(guó)家喻戶(hù)曉的珍貴中藥材之一，對(duì)于該藥的記載可追溯至我國(guó)現(xiàn)存最早的藏醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作《月王藥診》（唐朝早期，公元710年成書(shū)）。公元780年《藏本草》記載了其“潤(rùn)肺、補(bǔ)腎”的作用。冬蟲(chóng)夏草的應(yīng)用逐漸傳到中原的時(shí)間一般認(rèn)為是明末清初［3］。漢文本草首載于清代汪昂的《本草備要》（1694年）：“甘平，保肺益腎，止血化痰，止勞咳。冬在土中，形如老蠶，有毛能動(dòng)，至夏則毛出土上，連身俱化為草。若不取，至冬復(fù)化為蟲(chóng)”。至1757年吳儀洛的《本草從新》也指出冬蟲(chóng)夏草能“甘平補(bǔ)肺，益腎止血，化痰已勞嗽”。此外后續(xù)諸多藥書(shū)中也有頗多記載，如《藥性考》：“秘精益氣，專(zhuān)補(bǔ)命門(mén)”；《柑園小識(shí)》：“以酒浸數(shù)枚啖之，治腰膝間痛楚，有益腎之功”“凡病后調(diào)養(yǎng)及虛損之人，服之愈速”；《本草綱目拾遺》：“功與人參同，宜老人”“能治百虛百損”；《本草正義》：“此物補(bǔ)腎興陽(yáng)，于真寒、脾腎之虛寒轉(zhuǎn)圜”等。冬蟲(chóng)夏草是“中藥三大寶”（鹿茸、人參、冬蟲(chóng)夏草）之一，也有“百藥之王”的美稱(chēng)［4］。冬蟲(chóng)夏草是蟲(chóng)與菌，即生長(zhǎng)在我國(guó)高寒山地特有的昆蟲(chóng)，蝙蝠蛾幼蟲(chóng)軀體上的一種子囊真菌。從冬蟲(chóng)夏草上分離培養(yǎng)出多種絲狀真菌菌種，其中中國(guó)被毛孢是符合國(guó)際植物命名法規(guī)的冬蟲(chóng)夏草無(wú)性型名稱(chēng)。該菌種在中國(guó)專(zhuān)利（China Patent）No.85101971（1985）中菌種號(hào)為Cs-C-Q80，在相應(yīng)藥物說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明為“發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉”。本課題組在中醫(yī)藥治療CKD方面積累了多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，尤其是將冬蟲(chóng)夏草上分離培養(yǎng)出的真菌菌種——發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉應(yīng)用于CKD的臨床治療獲得較好的療效。本研究應(yīng)用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，探索發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉治療CKD 4期患者的長(zhǎng)期預(yù)后情況及影響預(yù)后的潛在相關(guān)因素，以期為CKD患者使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉提供更為堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性隊(duì)列研究方法，選取2013—2022年于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院住院診斷為CKD 4期的患者631例為研究對(duì)象。該研究方案已通過(guò)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，倫理審查項(xiàng)目批號(hào)為2023-LHXS-016。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）首次隨訪時(shí)CKD 4期患者：15 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）lt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（3）未行腎臟替代治療；（4）接受本院腎病科規(guī)范化治療（基礎(chǔ)治療+中醫(yī)藥治療和/或發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉治療）≥1年。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受免疫抑制治療；（2）接受過(guò)器官或骨髓移植；（3）有活動(dòng)性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤；（4）合并其他器官?lài)?yán)重疾病或功能障礙；（5）病例資料嚴(yán)重缺失（缺失數(shù)據(jù)超過(guò)15%）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）-2012：CKD評(píng)估和管理臨床實(shí)踐指南》［5］中定義CKD的標(biāo)準(zhǔn)：存在腎臟損害標(biāo)志或腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）降低持續(xù)gt;3個(gè)月，其中腎臟損害標(biāo)志包括白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管功能障礙導(dǎo)致的電解質(zhì)或其他異常、組織學(xué)檢測(cè)到的異常、影像學(xué)檢查異常和有腎移植史；GFR降低指GFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1。根據(jù)GFR將CKD分為1～5期：（1）1期，腎損傷指標(biāo)（+），GFR≥90 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（2）2期，腎損傷指標(biāo)（+），GFR 60～89 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（3）3期，GFR中度下降，GFR 30～59 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（4）4期：GFR嚴(yán)重下降，GFR 15～29 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（5）5期，GFRlt;15 mL·min-1·（1.73 m2）-1或透析、腎移植。

1.3 基礎(chǔ)治療

1.3.1 飲食營(yíng)養(yǎng)：參照我國(guó)《慢性腎臟病蛋白營(yíng)養(yǎng)治療專(zhuān)家共識(shí)》［6］，蛋白質(zhì)攝入量為0.6～0.8 g·kg-1·d-1，其中高生物價(jià)蛋白gt;50%。在低蛋白飲食的同時(shí)，熱量的攝入應(yīng)維持在30～35 kcal·kg-1·d-1。

1.3.2 控制血壓：對(duì)血壓增高者，參照美國(guó)高血壓指南JNC-Ⅵ和K/DOQI［7］推薦標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)尿蛋白情況，盡量將血壓降至130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或125/75 mmHg以下。降壓藥物首先應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，在應(yīng)用該類(lèi)藥物仍不能將血壓控制到靶目標(biāo)者或不適合再使用該類(lèi)藥物者，則加用或改用鈣離子拮抗劑或其他類(lèi)降壓藥物。

1.3.3 控制血脂：對(duì)血脂增高者，參照1997年我國(guó)《血脂異常防治建議》［8］和美國(guó)2001年5月公布的“國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃第三次報(bào)告（NCEP ATPⅢ）”標(biāo)準(zhǔn)［9］，使總膽固醇（total cholesterol，TC）lt;5.72 mmol/L（lt;220 mg/dL），低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）lt;3.64 mmol/L（lt;140 mg/dL），三酰甘油（triglycerides，TG）lt;2.26 mmol/L（lt;200 mg/dL）。調(diào)血脂藥物用阿托伐他汀20 mg/d。

1.3.4 并發(fā)癥處理：參照KDIGO指南［10］及K/DOQI指南［11］制訂處理措施。

（1）糾正貧血：根據(jù)病情使用重組促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）皮下給藥或低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）口服給藥，和/或鐵劑治療，使血紅蛋白控制為110～120 g/L。（2）糾正鈣磷代謝紊亂：血磷gt;1.78 mmol/L，應(yīng)限制飲食中磷的攝入量為800～2 000 mg，同時(shí)給予磷結(jié)合劑；血鈣lt;2.10 mmol/L時(shí)補(bǔ)充鈣；甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）為300～500 pg/mL時(shí)給予活性維生素D；調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡：鈉的攝入量限制為2～3 g/d，維持尿量1 500～2 500 mL；血鉀升高者給予口服降血鉀樹(shù)脂和袢利尿劑，必要時(shí)使用鈣劑拮抗鉀對(duì)心肌的毒性作用，使用碳酸氫鈉、葡萄糖和胰島素促進(jìn)鉀轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)；輕度酸中毒應(yīng)口服碳酸氫鈉；中度酸中毒應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉。

1.3.5 控制血糖：糖尿病患者血糖控制目標(biāo)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》［12］提出的標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，非空腹血糖控制在10.0 mmol/L以下，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）控制在7.0%以下。

1.4 中醫(yī)藥治療

以補(bǔ)腎通絡(luò)為基礎(chǔ)治則，結(jié)合患者個(gè)體辨證加減，中藥水煎取液300 mL，每日分早晚2次，餐后溫服。

1.5 發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉治療

百令膠囊（0.5 g）、金水寶片（0.42 g）或百令片（0.45 g）4粒/次，3次/d，口服。

1.6 分組方法

根據(jù)患者接受治療情況，將接受基礎(chǔ)治療、中醫(yī)藥治療和發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉治療的患者納入蟲(chóng)草治療組（339例）；將接受基礎(chǔ)治療和中醫(yī)藥治療的患者納入中西醫(yī)結(jié)合治療組（252例）。

1.7 隨訪及終點(diǎn)事件

隨訪：每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)患者相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，對(duì)于eGFRlt;15 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者1個(gè)月后再次復(fù)查腎功能。

終點(diǎn)事件：（1）進(jìn)入CKD 5期，即eGFR持續(xù)lt;15 mL·min-1·（1.73 m2）-1（≥4周）；（2）進(jìn)入維持性腎臟替代治療（包括血液透析、腹膜透析或腎移植治療）；（3）全因死亡。

1.8 觀察指標(biāo)

從上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中收集患者的基本信息，包括：性別、年齡、確診CKD 4期時(shí)間、發(fā)生終點(diǎn)事件情況、進(jìn)入終點(diǎn)事件時(shí)間、發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉使用情況、是否伴隨糖尿病、確診CKD 4期時(shí)相關(guān)生化指標(biāo)［血紅蛋白、腦利鈉肽、D-二聚體、HbA1c、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、eGFR、血尿酸（serum uric acid，SUA）、血鈣、血清校正鈣、血磷、血鉀、血鈉、血氯、CO2結(jié)合力、TG、TC、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、LDL-C、24 h尿蛋白、EPO、PTH、鐵蛋白］等資料。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于計(jì)量資料，先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用傾向性得分匹配消除組間基線差異；通過(guò)單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響CKD 4期患者預(yù)后的因素；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存情況差異。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例納入及隨訪情況

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)納入患者631例，剔除接受免疫抑制治療的患者11例、存在活動(dòng)性腫瘤的患者2例、存在其他器官?lài)?yán)重疾病或功能障礙患者13例、病史資料嚴(yán)重缺失患者14例，最終共計(jì)納入591例患者。進(jìn)入CKD 5期529例，腹膜透析35例，血液透析25例，死亡1例（重癥肺炎），未出現(xiàn)終點(diǎn)事件1例。

2.2 基線特征

591例患者中男341例（57.7%）、女250例（42.3%），中位年齡60.00（49.00，69.00）歲；蟲(chóng)草治療組患者339例（57.4%），中西醫(yī)結(jié)合治療組患者252例（42.6%）。兩組患者性別、年齡、糖尿病比例、HbA1c、SUA、血清校正鈣、血磷、血鉀、血鈉、CO2結(jié)合力、TG、TC、HDL-C、LDL-C、EPO、PTH比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組患者eGFR、血紅蛋白、腦利鈉肽、D-二聚體、ALB、血氯、24 h尿蛋白、鐵蛋白、生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.3 傾向性得分匹配

根據(jù)表1中患者基線特征情況，采用傾向性得分匹配方法，按照1∶1比例最終共納入378例患者，匹配后兩組患者基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表2。

2.4 匹配后CKD 4期患者生存時(shí)間影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

2.4.1 單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析：以匹配后CKD 4期患者生存時(shí)間（賦值：實(shí)測(cè)值）為因變量，以各潛在相關(guān)因素性別（賦值：男性=1，女性=0）、糖尿病（賦值：有=1，無(wú)=0）、使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉（賦值：是=1，否=0）、年齡、eGFR、血紅蛋白、腦利鈉肽、HbA1c、ALB、SUA、血清校正鈣、血磷、血鉀、血鈉、血氯、CO2結(jié)合力、TG、TC、HDL-C、LDL-C、24 h尿蛋白、EPO、PTH、鐵蛋白（均為實(shí)測(cè)值）為自變量帶入單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析進(jìn)行變量篩選，尋找與復(fù)合終點(diǎn)事件和發(fā)生時(shí)間密切相關(guān)的變量。匹配后性別、年齡、糖尿病、使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、eGFR、腦利鈉肽、ALB、血清校正鈣、血磷、24 h尿蛋白、PTH是CKD 4期患者生存時(shí)間的影響因素（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4.2 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析：將單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中Plt;0.05的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析（賦值同上），結(jié)果顯示，性別、使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、eGFR、腦利鈉肽、ALB、血磷和24 h尿蛋白水平是CKD 4期患者生存時(shí)間的影響因素（Plt;0.05）。其中使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉，eGFR、ALB水平升高可延長(zhǎng)CKD 4期患者的生存時(shí)間（Plt;0.05）；男性、腦利鈉肽、血磷和24 h尿蛋白水平升高可縮短CKD 4期患者的生存時(shí)間（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.5 匹配后兩治療組Kaplan-Meier生存曲線分析

Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，蟲(chóng)草治療組中位生存時(shí)間401.00 d（95%CI=349.24～452.76），中西醫(yī)結(jié)合治療組中位生存時(shí)間292.00 d（95%CI=255.13～328.87）；蟲(chóng)草治療組累積生存率高于中西醫(yī)結(jié)合治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.70，95%CI=0.57～0.86，Plt;0.001），見(jiàn)圖1。

2.6 24 h尿蛋白亞組Kaplan-Meier生存曲線分析

以生存時(shí)間是否≥1年將患者劃分為兩組，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，采用約登指數(shù)最大法計(jì)算24 h尿蛋白的最佳截?cái)嘀禐? 412 mg，設(shè)定24 h尿蛋白≥4 412 mg為高尿蛋白水平亞組，24 h尿蛋白lt;4 412 mg

為低尿蛋白水平亞組。

2.6.1 低尿蛋白水平亞組：生存曲線分析結(jié)果顯示，低尿蛋白水平亞組中，蟲(chóng)草治療患者中位生存時(shí)間464.00 d

（95%CI=363.28～564.72），中西醫(yī)結(jié)合治療患者中位生存時(shí)間345.00 d（95%CI=259.34～430.67）；蟲(chóng)草治療患者累積生存率高于中西醫(yī)結(jié)合治療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.67，95%CI=0.52～0.85，P=0.001），見(jiàn)圖2。

2.6.2 高尿蛋白水平亞組：生存曲線分析結(jié)果顯示，高尿蛋白水平亞組中，蟲(chóng)草治療患者中位生存時(shí)間215.00 d

（95%CI=166.73～263.28），中西醫(yī)結(jié)合治療患者中位生存時(shí)間217.00 d（95%CI=175.07～258.93）；兩治療組累積生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.518），見(jiàn)圖3。

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)將“慢性腎臟病”統(tǒng)稱(chēng)為“慢性腎衰病”。中醫(yī)認(rèn)為其病因可歸納為稟賦不足、飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷、外感邪氣、情志失調(diào)等。病機(jī)為“腎主水”“腎藏精”“腎主骨生髓”等腎的主要功能失調(diào)，以臟腑虛損，尤其是以脾腎之功能虛損為主，復(fù)為六淫所傷，加上勞損、情志等外部因素，最終導(dǎo)致臟腑、氣、血、陰、陽(yáng)虛損，水濕、濕熱、濕濁、瘀血、濁毒內(nèi)盛的多病機(jī)致病結(jié)果。一般認(rèn)為，CKD 3～5期虛實(shí)夾雜，隨著病情進(jìn)展，本虛與標(biāo)實(shí)比重各有不同［13］。CKD 4～5期本虛證以脾腎陽(yáng)虛、陰陽(yáng)兩虛為主，標(biāo)實(shí)證常為水濕證、濕熱證和血瘀證，甚則發(fā)展為溺毒證［14-15］。冬蟲(chóng)夏草是蟲(chóng)與菌，即生長(zhǎng)在我國(guó)高寒山地特有的蝙蝠蛾幼蟲(chóng)軀體上的一種子囊真菌，是我國(guó)家喻戶(hù)曉的珍貴中藥材之一。發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉是從冬蟲(chóng)夏草上分離培養(yǎng)出的絲狀真菌菌種，被長(zhǎng)期用于各類(lèi)腎臟疾病的治療。該藥的記載可追溯至我國(guó)現(xiàn)存最早的藏醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作《月王藥診》（公元710年成書(shū)），漢文本草首載于《本草備要》（1694年），性味甘平，歸肺、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎肺的功效［4］。目前市面上常見(jiàn)的蟲(chóng)草制劑包括百令膠囊、百令片和金水寶。針對(duì)150例CKD患者的回顧性研究提示，蟲(chóng)草制劑聯(lián)合常規(guī)治療可提高治療有效率、改善腎功能、降低微炎癥水平、改善血管內(nèi)皮功能、減少并發(fā)癥［16］。一項(xiàng)與腎衰寧對(duì)比療效的臨床研究提示，百令膠囊和腎衰寧在改善CKD患者血肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白指標(biāo)上療效相當(dāng)，并且在用藥安全方面也無(wú)明顯差異［17］。在基礎(chǔ)治療上加用金水寶可明顯改善CKD患者的腎功能及微炎癥狀態(tài)［18］。由此可見(jiàn)，CKD患者能從蟲(chóng)草制劑中獲益，但蟲(chóng)草制劑對(duì)CKD患者腎功能的長(zhǎng)期影響情況目前缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，是本研究的重點(diǎn)。

本研究采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，回顧既往10年在本院長(zhǎng)期、規(guī)律中西醫(yī)結(jié)合治療和/或使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉1年以上的CKD 4期患者，共納入591例，其中進(jìn)入CKD 5期529例；腹膜透析35例；血液透析25例；死亡1例（重癥肺炎）；未出現(xiàn)終點(diǎn)事件1例。本研究結(jié)果顯示，使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、較高的eGFR和ALB水平可延長(zhǎng)CKD 4期患者的生存時(shí)間。使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉可以延緩CKD 4期進(jìn)展至終點(diǎn)事件的時(shí)間。關(guān)于蟲(chóng)草制劑對(duì)慢性腎臟病的長(zhǎng)期預(yù)后除本研究外，鮮見(jiàn)其他臨床數(shù)據(jù)。由于CKD 4期分期是eGFR的一個(gè)范圍［15～29 mL·min-1·（1.73 m2）-1］，在此范圍內(nèi)，越低的eGFR代表著預(yù)后越差。ALB水平會(huì)影響到CKD 4期進(jìn)展至終點(diǎn)事件的時(shí)間。一項(xiàng)平均隨訪35個(gè)月的關(guān)于ALB水平與CKD G2～5期未透析患者預(yù)后情況的研究顯示，在校正了多項(xiàng)影響因素后（人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、高血壓、糖尿病、心血管疾病等），ALB水平與未接受透析治療的G2～5期CKD患者的CKD進(jìn)展、心血管疾病發(fā)展和全因死亡率呈負(fù)相關(guān)［19］。研究發(fā)現(xiàn)，新確診的2型糖尿病患者若伴隨著低蛋白血癥，常預(yù)示腎臟預(yù)后不良［20］。此外，有研究表明，ALB預(yù)測(cè)CKD患者全因死亡的最佳閾值為4 g/dL［21］。

本研究結(jié)果顯示，男性、腦利鈉肽、血磷和24 h尿蛋白水平升高可縮短CKD 4期患者的生存時(shí)間。CKD的死亡率男性更高，1990—2019年，全球CKD女性死亡率始終比男性死亡率低30%［22］。CKD雖然在女性中更為普遍，但更多的男性需要接受腎臟替代療法治療腎功能衰竭。歐洲研究發(fā)現(xiàn)，在中老年群體中，男性平均腎小球?yàn)V過(guò)率的下降速度比女性快，且與健康狀況無(wú)關(guān)［23］。雖然國(guó)內(nèi)目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)相關(guān)調(diào)查，但在有關(guān)性別與慢性腎臟病的一項(xiàng)綜述中指出，性激素在腎臟功能和腎臟血流動(dòng)力學(xué)方面可能起著重要的作用［24］。腦利鈉肽也會(huì)影響CKD 4期患者的生存時(shí)間，既往研究顯示在CKD 2～5期患者中，血漿腦利鈉肽水平與心功能分級(jí)、左心室舒張末期容積具有良好的相關(guān)性，是評(píng)價(jià)CKD患者心功能的可靠生物學(xué)標(biāo)志物［25］；處于同一CKD分期的患者，血漿腦利鈉肽水平隨著心臟功能的惡化而逐漸升高，血漿腦利鈉肽水平可早期預(yù)測(cè)CKD患者心功能下降的嚴(yán)重程度［26］；相對(duì)于非CKD患者，CKD患者心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加10～20倍［27］。有研究表明，對(duì)于CKD患者來(lái)說(shuō)，血磷水平從CKD 3期開(kāi)始升高，每升高0.32 mmol/L，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高23%［28］；CKD 3～5期患者骨礦物質(zhì)代謝紊亂會(huì)逐漸加重，病情程度與鈣磷水平密切相關(guān)性［29］。有研究證實(shí)，高磷血癥、高PTH血癥以及鈣磷乘積隨CKD分期呈遞增趨勢(shì)（CKD 3期最低，5期最高），從CKD 4期開(kāi)始，鈣磷代謝紊亂明顯增加，進(jìn)一步影響CKD進(jìn)展，加快死亡進(jìn)程［30］。此外，甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高磷血癥、鈣磷乘積增大可引起血管鈣化，也與CKD患者發(fā)生心血管疾病密切相關(guān)［31］，進(jìn)一步影響CKD患者的預(yù)后情況。24 h尿蛋白水平會(huì)影響CKD 4期的預(yù)后。持續(xù)蛋白尿被認(rèn)為與腎功能不全發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，大約30%～40%的持續(xù)高蛋白尿患者最終會(huì)發(fā)展為終末期腎?。?2-33］。日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，隨著時(shí)間的推移，較低水平的蛋白尿與eGFR下降達(dá)30%的風(fēng)險(xiǎn)降低密切相關(guān)［34］。國(guó)內(nèi)研究表明，CKD 3～5期伴重度蛋白尿（≥3.0 g/24 h）患者與伴輕、中度蛋白尿患者相比，腎功能更差，病理上活動(dòng)性病變更明顯，腎存活率更低［35］。

本研究進(jìn)一步對(duì)傾向性得分匹配后的蟲(chóng)草治療組和中西醫(yī)結(jié)合治療組進(jìn)行Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)，使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉的患者從CKD 4期進(jìn)展至終點(diǎn)事件的中位生存時(shí)間（401 d）長(zhǎng)于未使用患者（292 d）（Plt;0.001）。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，在低尿蛋白水平亞組中（24 h尿蛋白lt;4 412 mg），使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉患者累積生存率高于未服用患者（Plt;0.001），而在高尿蛋白水平亞組中（24 h尿蛋白≥4 412 mg），是否使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉在累積生存率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.518），此結(jié)果提示發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉對(duì)于CKD 4期患者預(yù)后的積極效應(yīng)需以大量蛋白尿及時(shí)糾正為前提。

傳統(tǒng)認(rèn)為，糖尿病是腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但本研究中糖尿病在多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中并未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入患者要求接受我科規(guī)范化治療（基礎(chǔ)治療+中醫(yī)藥治療和/或發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉治療）≥1年，該類(lèi)患者為相對(duì)穩(wěn)定的糖尿病合并腎臟疾病的患者有關(guān)，也可能與此時(shí)期腎臟損害已較為嚴(yán)重且難以逆轉(zhuǎn)相關(guān)，綜合因素導(dǎo)致其對(duì)預(yù)后影響不能表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉，eGFR、ALB水平升高可延長(zhǎng)CKD 4期患者的生存時(shí)間；男性及腦利鈉肽、血磷和24 h尿蛋白水平升高可縮短CKD 4期患者的生存時(shí)間。長(zhǎng)期使用發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉能夠延緩CKD 4期患者腎功能進(jìn)展，在積極控制尿蛋白的前提下可發(fā)揮更好的臨床療效。此外，相對(duì)低水平的腦利鈉肽和血磷，相對(duì)高水平的ALB也是CKD 4期患者良好預(yù)后的潛在因素。雖然本研究仍有不足之處，以中西醫(yī)結(jié)合作為CKD 4期患者的背景治療，缺乏單純西醫(yī)治療的CKD 4期患者作為對(duì)照，無(wú)法比較中西醫(yī)結(jié)合治療和西醫(yī)治療間的療效差異，但在一定程度上證實(shí)蟲(chóng)草制劑可以延緩CKD 4期患者的腎功能進(jìn)展，長(zhǎng)期服用安全有效，彌補(bǔ)了蟲(chóng)草制劑在CKD預(yù)后影響方面的循證醫(yī)學(xué)空白。

作者貢獻(xiàn)：王一荃提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，撰寫(xiě)論文；陳萬(wàn)佳、劉旺意進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，圖、表的繪制與展示；張璐蕓進(jìn)行論文的修訂；鄧躍毅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

王一荃https：//orcid.org/0009-0000-6963-6515

參考文獻(xiàn)

GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Global，regional，and national burden of chronic kidney disease，1990-2017：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017［J］. Lancet，2020，395（10225）：709-733. DOI：10.1016/S0140-6736（20）30045-3.

ZHANG L X，ZHAO M H，ZUO L，et al. China kidney disease network（CK-NET）2015 annual data report［J］. Kidney Int Suppl，2019，9（1）：e1-81. DOI：10.1016/j.kisu.2018.11.001.

鄭依玲，梅全喜，李文佳，等. 冬蟲(chóng)夏草的藥用歷史及現(xiàn)代服用方法探討［J］. 中藥材，2017，40（11）：2722-2725. DOI：10.13863/j.issn1001-4454.2017.11.051.

李皓翔，陳鈴，李文佳，等. 冬蟲(chóng)夏草的本草考證［J］. 菌物研究，2020，18（2）：68-73. DOI：10.13341/j.jfr.2020.1332.

STEVENS P E，LEVIN A，KIDNEY DISEASE：Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members. Evaluation and management of chronic kidney disease：synopsis of the kidney disease：improving global outcomes 2012 clinical practice guideline［J］. Ann Intern Med，2013，158（11）：825-830. DOI：10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00007.

α酮酸制劑在腎內(nèi)科應(yīng)用專(zhuān)家協(xié)作組. 慢性腎臟病蛋白營(yíng)養(yǎng)治療共識(shí)［J］. 中華腎臟病雜志，2005（7）：421-424.

FOUNDATION N K. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification［J］. Am J Kidney Dis，2002，39（2 Suppl 1）：S1-266.

方圻，王鐘林，寧田海，等. 血脂異常防治建議［J］. 中華心血管病雜志，1997，25（3）：169-172.

Expert Panel on Detection E. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program（NCEP）expert panel on detection，evaluation，and treatment of high blood cholesterol in adults（adult treatment panel Ⅲ）［J］. JAMA，2001，285（19）：2486-2497. DOI：10.1001/jama.285.19.2486.

LOCATELLI F，NISSENSON A R，BARRETT B J，et al. Clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease：problems and solutions. A position statement from Kidney Disease：improving Global Outcomes（KDIGO）［J］. Kidney Int，2008，74（10）：1237-1240. DOI：10.1038/ki.2008.299.

Ⅳ. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic

Kidney Disease：update 2000［J］. Am J Kidney Dis，2001，37（1 Suppl 1）：S182-238. DOI：10.1016/s0272-6386（01）70008-x.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）［J］. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（8）：893-942. DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2014.10.020.

《慢性腎臟病3～5期非透析中西醫(yī)結(jié)合診療專(zhuān)家共識(shí)》編寫(xiě)組. 慢性腎臟病3～5期非透析中西醫(yī)結(jié)合診療專(zhuān)家共識(shí)［J］. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2022，42（7）：791-801. DOI：10.7661/j.cjim.20220311.008.

趙靜，陳繼紅，嚴(yán)謹(jǐn)，等. 慢性腎臟病中醫(yī)證候類(lèi)型及治則專(zhuān)家問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果分析［J］. 世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2019，21（6）：1068-1074.

賀憶培，沈劍簫，牟姍，等. 基于真實(shí)世界探討三級(jí)綜合性醫(yī)院慢性腎臟病中醫(yī)證型與疾病關(guān)聯(lián)的多中心研究［J］. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2019，20（11）：959-963. DOI：10.3969/j.issn.1009-587X.2019.11.007.

黃微，蒙迪. 百令膠囊對(duì)慢性腎衰竭患者臨床療效及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響［J］. 中國(guó)處方藥，2021，19（6）：77-79. DOI：10.3969/j.issn.1671-945X.2021.06.038.

李素文. 腎衰寧片聯(lián)合百令膠囊治療慢性腎功能衰竭療效觀察［J］. 慢性病學(xué)雜志，2020，21（6）：947-948. DOI：10.16440/j.cnki.1674-8166.2020.06.056.

匡旭玲，謝先達(dá)，廖湘平. 金水寶膠囊對(duì)慢性腎功能不全患者腎功能、血脂及微炎癥狀態(tài)的影響［J］. 中醫(yī)臨床研究，2023，15（2）：94-98. DOI：10.3969/j.issn.1674-7860.2023.02.024.

SONG H Y，WEI C M，HU H F，et al. Association of the serum albumin level with prognosis in chronic kidney disease patients［J］. Int Urol Nephrol，2022，54（9）：2421-2431. DOI：10.1007/s11255-022-03140-5.

LI Y J，JI X B，NI W J，et al. Serum albumin and albuminuria predict the progression of chronic kidney disease in patients with newly diagnosed type 2 diabetes：a retrospective study［J］. PeerJ，2021，9：e11735. DOI：10.7717/peerj.11735.

SUN J，SU H T，LOU Y H，et al. Association between serum albumin level and all-cause mortality in patients with chronic kidney disease：a retrospective cohort study［J］. Am J Med Sci，2021，361（4）：451-460. DOI：10.1016/j.amjms.2020.07.020.

HOCKHAM C，SCHANSCHIEFF F，WOODWARD M. Sex differences in CKD-associated mortality from 1990 to 2019：data from the global burden of disease study［J］. Kidney Med，2022，4（10）：100535. DOI：10.1016/j.xkme.2022.100535.

MELSOM T，NORVIK J V，ENOKSEN I T，et al. Sex differences in age-related loss of kidney function［J］. J Am Soc Nephrol，2022，33（10）：1891-1902. DOI：10.1681/ASN.2022030323.

張玨，劉芳. 性別與慢性腎臟?。跩］. 華西醫(yī)學(xué)，2021，36（3）：396-400. DOI：10.7507/1002-0179.202010118.

劉翠蘭，陳鋮. 慢性腎臟病2～5期患者血漿BNP水平與心功能關(guān)系的研究［J］. 錦州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，38（5）：11-13. DOI：10.13847/j.cnki.lnmu.2017.05.004.

魏麗晶，詹婧，李鎣，等. 血漿腦鈉肽水平在慢性腎臟病患者心功能評(píng)價(jià)中的臨床意義［J］. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，

36（17）：4204-4206. DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.032.

FOLEY R N，PARFREY P S，SARNAK M J. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease［J］. Am J Kidney Dis，1998，32（5 Suppl 3）：S112-119. DOI：10.1053/ajkd.1998.v32.pm9820470.

徐艷，徐耀，劉昌華. Klotho蛋白對(duì)慢性腎臟病鈣磷代謝的影響［J］. 中國(guó)醫(yī)師雜志，2018，20（10）：1594-1597. DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-1372.2018.10.049.

程虹，李穎霞，王小琴，等. 慢性腎臟病3～5期患者病情程度與α-Klotho、FGF23及鈣、磷相關(guān)性研究［J］. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，17（22）：78-81.

張家珍，鄒新蓉，王小琴，等. 慢性腎臟病非透析患者鈣磷代謝紊亂的相關(guān)性分析［J］. 華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志，2016，30（5）：312-315. DOI：10.13730/j.issn.1009-2595.2016.05.006.

邵敏. 慢性腎臟病患者鈣磷代謝紊亂對(duì)心血管事件的影響［J］. 世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2020，6（11）：109-111. DOI：10.11966/j.issn.2095-994X.2020.06.11.36.

CATTRAN D C. Idiopathic membranous glomerulonephritis［J］. Kidney Int，2001，59（5）：1983-1994. DOI：10.1046/j.1523-1755.2001.0590051983.x.

CATTRAN D. Management of membranous nephropathy：when and what for treatment［J］. J Am Soc Nephrol，2005，16（5）：1188-1194. DOI：10.1681/ASN.2005010028.

YAMAGUCHI M，ANDO M，KATSUNO T，et al. Urinary protein and renal prognosis in idiopathic membranous nephropathy：a multicenter retrospective cohort study in Japan［J］. Ren Fail，2018，40（1）：435-441. DOI：10.1080/0886022X.2018.1487864.

劉紅，丁小強(qiáng)，徐夏蓮，等. 慢性腎臟病3～5期伴重度蛋白尿患者的臨床病理和預(yù)后分析［J］. 復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010，37（6）：666-671. DOI：10.3969/j.issn.1672-8467.2010.06.008.

（收稿日期：2024-04-18；修回日期：2024-06-13）

（本文編輯：康艷輝）