摘要" 目的：觀察青藤堿（SIN）對慢性心力衰竭（CHF）大鼠氧化應激和心肌纖維化的改善作用，并探究其對Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）/信號轉導和轉錄激活子3（STAT3）/細胞因子信號轉導抑制因子1（SOCS1）信號通路的作用。方法：利用縮窄腹主動脈法構建CHF大鼠模型，隨機分為模型組、卡托普利組（6.75 mg/kg）、SIN低劑量組（5 mg/kg）、SIN中劑量組（10 mg/kg）、SIN高劑量組（20 mg/kg），另設假手術組（Sham組），每組12只大鼠。連續(xù)灌胃4周后，利用超聲心動圖儀檢測大鼠心功能；采用蘇木精-伊紅（HE）、Masson染色觀察心肌組織變化；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定心肌組織腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、白介素-1β（IL-1β）、丙二醛（MDA）、乳酸脫氫酶（LDH）水平；蛋白免疫印跡（Western Blot）法檢測Ⅰ型膠原（COL-Ⅰ）、Ⅲ型膠原（COL-Ⅲ）、JAK2、磷酸化JAK2（p-JAK2）、STAT3、磷酸化STAT3（p-STAT3）、SOCS1蛋白表達水平。結果：與Sham組比較，模型組大鼠左室射血分數(shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS）及SOD水平降低（P＜0.05），LVEDD、LVESD、TNF-α、MCP-1、IL-1β、LDH、MDA水平及COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、p-JAK2、p-STAT3、SOCS1蛋白表達水平升高（P＜0.05），心肌纖維排列紊亂、伴有大量炎性細胞浸潤；與模型組比較，卡托普利組、SIN低劑量組、SIN中劑量組、SIN高劑量組LVEF、LVFS及SOD水平升高（P＜0.05），左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、TNF-α、MCP-1、IL-1β、LDH、MDA水平及COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、p-JAK2、p-STAT3、SOCS1蛋白表達水平降低（P＜0.05），心肌纖維排列趨于正常，細胞浸潤等有所改善。結論：SIN可減輕CHF大鼠心肌組織氧化應激損傷，阻逆心肌纖維化進程，可能與抑制JAK2/STAT3/SOCS1信號通路有關。

關鍵詞" 慢性心力衰竭；青藤堿；Janus蛋白酪氨酸激酶2；信號轉導和轉錄激活子3；心肌纖維化；細胞因子信號轉導抑制因子1；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.03.006

Effect of Sinomenine on Oxidative Stress and Myocardial Fibrosis in Rats with Heart Failure by Regulating JAK2/STAT3/SOCS1 Signaling Pathway

WANG Xia¹， SUN Jian¹， YU Mingyan¹， ZHAO Zhiyuan²

1.Yantai Penglai People′s Hospital， Yantai 265600， Shandong， China， E-mail： rrey25@163.com; 2.School of Traditional Chinese Medicine， Shandong University of Traditional Chinese Medicine

Abstract Objective：To observe the effects of sinomenine（SIN） on oxidative stress and myocardial fibrosis in chronic heart failure（CHF） rats，and to explore its impact on Janus activated kinase 2 （JAK2）/signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）/suppressor of cytokine signaling-1（SOCS1） signaling pathway.Methods：The CHF rat model was established by constricting abdominal aorta，and randomly grouped into model group，captopril group（6.75 mg/kg），SIN low-dose group（5 mg/kg），and SIN medium-dose group（10 mg/kg），SIN high-dose group（20 mg/kg），and another sham operation （Sham） group was set，with 12 rats per group.After 4 weeks of continuous treatment，the cardiac function of the rats was detected by echocardiography.The changes of myocardial tissue were observed by hematoxylin-eosin（HE） and Masson staining.Enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） was performed to measure the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α），monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1），superoxide dismutase （SOD），interleukin-1β（IL-1β），malondialdehyde（MDA），lactate dehydrogenase（LDH） in myocardial tissue.Western Blot was performed to detect the protein expression levels of collagen Ⅰ and Ⅲ （COL-Ⅰ，COL-Ⅲ），JAK2，phosphorylation JAK2（p-JAK2），STAT3，phosphorylated STAT3（p-STAT3） and SOCS1.Results：Compared with the Sham group，the levels of left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular fraction shortening（LVFS），and SOD in the model group decreased（P＜0.05），the levels of LVEDD，LVESD，TNF-α，MCP-1，IL-1β，LDH，MDA，and the protein expressions of COL-Ⅰ，COL-Ⅲ，p-JAK2，p-STAT3，and SOCS1 increased （P＜0.05），myocardial fibers were disordered and infiltrated with a large number of inflammatory cells.Compared with the model group，the levels of LVEF，LVFS，and SOD in the captopril group and SIN low，medium and high dose groups increased（P＜0.05），left ventricular end-systolic diameter（LVESD），left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD），TNF-α，MCP-1，IL-1β，LDH，MDA，and COL-Ⅰ，COL-Ⅲ， p-JAK2，p-STAT3，and SOCS1 protein expression levels decreased（P＜0.05），myocardial fiber arrangement tended to be normal，and cell infiltration had improved.Conclusion：SIN can alleviate the oxidative stress injury in the myocardial tissue of CHF rats and reverse the process of myocardial fibrosis，which may be related to the inhibition of JAK2/STAT3/SOCS1 signaling pathway.

Keywords" chronic heart failure; sinomenine; Janus activated kinase 2; signal transducer and activator of transcription 3; myocardial fibrosis; suppressor of cytokine signaling-1; experimental study

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是冠心病等心血管疾病的最終結局，其病死率逐年升高^［1］。CHF病人會出現(xiàn)心肌纖維化，而心肌纖維化又可加重心力衰竭，在上述過程中炎癥反應、氧化應激反應均起重要作用^［2-3］。抑制炎癥反應、氧化應激反應對心肌細胞/組織的損傷可逆轉或減緩心肌纖維化進程，有效改善心功能^［4］。青藤堿（sinomenine，SIN）是一種生物堿，不僅具有免疫抑制、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，還具有抑制氧化、改變心肌生理特性等作用，SIN是治療心律失常、心力衰竭的潛在藥物^［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)，Janus蛋白酪氨酸激酶（Janus activated kinase，JAK）/信號傳導及轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）通路可調節(jié)免疫反應，參與細胞增殖，介導炎癥反應，調控基因轉錄，參與纖維化和氧化應激反應，且JAK2/STAT3通路在心力衰竭中發(fā)揮重要作用^［7-8］。STAT3可將細胞外信號與細胞因子信號轉導抑制因子1（suppressor of cytokine signaling-1，SOCS1）等細胞內基因表達聯(lián)系起來^［9］。此外，SIN可通過調控JAK2/STAT3/SOCS1信號通路治療糖尿病腎病^［10］。但SIN對CHF過程中氧化應激、心肌纖維化的影響并不清楚。因此，本研究通過構建CHF大鼠模型，旨在探究SIN對JAK2/STAT3/SOCS1信號通路、氧化應激、心肌纖維化的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

無特定病原體（SPF）級雄性SD大鼠72只，6～7周齡，體質量200～220 g，購于濱州醫(yī)學院［許可證號：SCXK（魯）-2021-0005］。依照動物飼養(yǎng)規(guī)則喂養(yǎng)所有大鼠，飼養(yǎng)條件：濕度為55%～60%，溫度為（25±2）℃，光照與黑夜交替周期為12 h。

1.2 藥品、試劑與儀器

SIN（B20997，含量≥98%）購于上海源葉生物科技有限公司，卡托普利（國藥準字H21021215）購于丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司，大鼠白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（ARB12183）購于北京百奧萊博科技有限公司，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）ELISA試劑盒購于上海喬羽生物科技有限公司，大鼠腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）ELISA試劑盒（SEKR-0009）購于北京索萊寶科技有限公司，大鼠丙二醛（malondialchehyche，MDA）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）ELISA試劑盒（E02694、E03594）購于上海瓦蘭生物科技有限公司，大鼠乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）ELISA試劑盒（F16113）購于上海西唐生物科技有限公司，一抗兔源Ⅰ型膠原（collagen-Ⅰ，COL-Ⅰ）、Ⅲ型膠原（collagen-Ⅲ，COL-Ⅲ）、JAK2抗體、磷酸化JAK2（p-JAK2）抗體、STAT3抗體、磷酸化STAT3（p-STAT3）抗體、SOCS1抗體、β-actin抗體、辣根過氧化物酶綴合的二抗（ab138492、ab184993、ab108596、ab195055、ab68153、ab76315、ab280886、ab8227、ab205718）購于Abcam公司。

超聲心動圖儀（ACUSON X300）購于西門子公司，光學顯微鏡（CH30）購于奧林巴斯株式會社，凝膠成像儀（Tanon2500）購于上海天能公司，酶標儀（Sense）購于Hidex公司。

1.3 方法

1.3.1 動物模型制備

利用縮窄腹主動脈法構建CHF大鼠模型^［4］。首先，利用2.5%戊巴比妥鈉（45 mL/kg）將大鼠麻醉；之后，將大鼠連上呼吸機，消毒，打開腹部，分離腹主動脈，將腹主動脈結扎固定，造模完成后，縫合切口；最后，連續(xù)3 d注射青霉素，以防感染。造模8周后，利用超聲心動圖儀監(jiān)測大鼠心功能，以左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜60%為CHF造模成功。另取12只大鼠，同樣麻醉后，暴露腹主動脈，但不結扎，設為假手術組（Sham組）。

1.3.2 分組、給藥

將造模成功的CHF大鼠隨機分為模型組、卡托普利組、SIN低劑量組、SIN中劑量組、SIN高劑量組，每組12只。其中卡托普利組大鼠給予6.75 mg/kg卡托普利灌胃^［11］；SIN低劑量組、中劑量組、高劑量組分別灌胃SIN 5、10、20 mg/kg^［12］；Sham組、模型組灌胃等量生理鹽水。各組每天灌胃1次，連續(xù)灌胃4周。

1.3.3 超聲心動圖檢查

所有大鼠灌胃4周后，利用超聲心動圖儀測定心功能，記錄LVEF、左室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）、左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）等指標，以上指標均取各組大鼠超聲心動圖中連續(xù)6個心動周期的平均值。

1.3.4 樣本收集

完成超聲心動圖檢查后，處死、并收集所有大鼠心臟，生理鹽水清洗后，取各組6只大鼠的心臟組織浸沒于4%多聚甲醛中，用于蘇木精-伊紅（HE）、Masson染色觀察；將各組剩余6只大鼠的心肌組織放于－80 ℃冰箱凍存，檢測TNF-α、MCP-1、IL-1β、SOD、LDH、MDA及COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、JAK2、STAT3、p-JAK2、p-STAT3、SOCS1水平。

1.3.5 HE、Masson染色觀察心肌組織

取4%多聚甲醛固定的心肌組織，經脫水、石蠟包埋，制成5 μm切片，行常規(guī)HE、Masson染色，光學顯微鏡下觀察心肌組織的情況。

1.3.6 ELISA法檢測心肌組織TNF-α、MCP-1、IL-1β、SOD、LDH、MDA水平

?。?0 ℃凍存的各組大鼠部分心肌組織，進行組織勻漿，4 800 r/ min離心15 min，分離出上清液，利用酶標儀及大鼠TNF-α、MCP-1、IL-1β、SOD、LDH、MDA ELISA試劑盒按其說明書檢測心肌組織TNF-α、MCP-1、IL-1β、SOD、LDH、MDA水平。

1.3.7 蛋白免疫印跡（Western Blot）法檢測心肌組織COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、JAK2、STAT3、p-JAK2、p-STAT3、SOCS1蛋白表達水平

?。?0 ℃凍存的各組大鼠部分心肌組織，勻漿、加RIPA裂解液，在4 ℃條件下，以10 000 r/min離心10 min分離上清液，使用二喹啉甲酸（BCA）試劑盒測定心肌組織總蛋白水平。取30 μg總蛋白與上樣緩沖液，煮沸變性，電泳分離蛋白，轉膜，封閉膜，加一抗（兔源COL-Ⅰ抗體、COL-Ⅲ抗體、JAK2抗體、p-JAK2抗體、STAT3抗體、p-STAT3抗體、SOCS1抗體、β-actin抗體），4 ℃孵育過夜，加二抗，孵育60 min，顯色，利用凝膠成像儀拍照，分析各組大鼠COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、JAK2、STAT3、p-JAK2、p-STAT3、SOCS1蛋白表達情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組大鼠心功能比較

與Sham組比較，模型組LVEF、LVFS水平降低（P＜0.05），LVEDD、LVESD升高（P＜0.05）；與模型組比較，卡托普利組、SIN低劑量組、SIN中劑量組、SIN高劑量組LVEF、LVFS水平升高（P＜0.05），LVEDD、LVESD降低（P＜0.05），卡托普利組、SIN高劑量組LVEF、LVEDD、LVFS、LVESD比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 各組大鼠心肌組織病理學檢查結果

Sham組心肌組織形態(tài)正常、無間質纖維化，心肌纖維排列整齊，無血管損傷，無炎性細胞浸潤；與Sham組比較，模型組心肌纖維排列紊亂、心肌纖維化嚴重，細胞萎縮，血管增生嚴重，伴有大量炎性細胞浸潤；與模型組比較，SIN低劑量組、SIN中劑量組、SIN高劑量組、卡托普利組心肌纖維排列趨于正常，心肌纖維化、細胞萎縮、血管增生、細胞浸潤有所改善，且SIN高劑量組與卡托普利組改善效果接近。詳見圖1、圖2。

2.3 各組大鼠心肌組織COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白表達水平比較

與Sham組比較，模型組心肌組織COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白表達水平升高（P＜0.05）；與模型組比較，卡托普利組、SIN低劑量組、SIN中劑量組、SIN高劑量組心肌組織COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白表達水平降低（P＜0.05）；卡托普利組、SIN高劑量組心肌組織COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2、圖3。

2.4 各組大鼠心肌組織TNF-α、MCP-1、IL-1β水平比較

與Sham組比較，模型組心肌組織TNF-α、MCP-1、IL-1β水平升高（P＜0.05）；與模型組比較，卡托普利組、SIN低劑量組、SIN中劑量組、SIN高劑量組心肌組織TNF-α、MCP-1、IL-1β水平降低（P＜0.05）；卡托普利組、SIN高劑量組心肌組織TNF-α、MCP-1、IL-1β水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.5 各組大鼠心肌組織SOD、LDH、MDA水平比較

與Sham組比較，模型組心肌組織SOD水平降低（P＜0.05），LDH、MDA水平升高（P＜0.05）；與模型組比較，卡托普利組、SIN低劑量組、SIN中劑量組、SIN高劑量組心肌組織SOD水平升高（P＜0.05），LDH、MDA水平降低（P＜0.05），且卡托普利組、SIN高劑量組大鼠心肌組織SOD、LDH、MDA水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

2.6 各組心肌組織JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、SOCS1蛋白表達水平比較

與Sham組比較，模型組心肌組織p-JAK2、SOCS1、p-STAT3蛋白表達水平升高（P＜0.05）；與模型組比較，卡托普利組、SIN低劑量組、SIN中劑量組、SIN高劑量組心肌組織p-JAK2、p-STAT3、SOCS1蛋白表達水平降低（P＜0.05），且卡托普利組、SIN中劑量組心肌組織p-JAK2、p-STAT3、SOCS1蛋白表達差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；各組JAK2、STAT3蛋白表達差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表5、圖4。

3 討論

CHF是長期心肌收縮力減弱、心臟負荷過重引發(fā)的一種心功能不全疾病，是多種心臟疾病的終末階段，嚴重影響病人生存質量^［13-14］。本研究通過縮窄腹主動脈法構建CHF大鼠模型，結果顯示，與Sham組比較，模型組大鼠心功能指標LVEF、LVFS水平降低，LVEDD、LVESD及纖維化相關蛋白COL-Ⅰ、COL-Ⅲ水平升高，且心肌纖維排列紊亂、細胞出現(xiàn)萎縮、血管大量增生，伴有大量炎性細胞浸潤，心肌病理損傷嚴重，與呂芳等^［4］研究結果一致，表明縮窄腹主動脈可造成心臟負荷，引發(fā)心力衰竭，導致心功能降低，引起心肌纖維化，提示CHF模型構建成功。

目前，臨床多采用血管緊張素轉化酶抑制劑、β-受體阻滯劑等治療CHF，但多數(shù)藥物只能延緩心室重構進度，并不針對心肌纖維化進行治療。近年來，中醫(yī)藥在心肌纖維化治療的基礎研究中有一定優(yōu)勢。SIN是從青風藤中提取的一種生物堿，不僅可通過清除氧自由基達到抗氧化應激的作用，可通過調節(jié)炎性因子釋放起到抗炎作用，還可通過影響心肌細胞生理特性發(fā)揮抗心律失常作用，SIN對改善心臟肥大、動脈粥樣硬化有潛在作用^［15-16］。有關研究顯示，SIN可通過影響氧化應激水平，降低TNF-α、IL-1β表達水平，抑制心肌細胞凋亡，進而在心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮保護作用^［17］。另外，F(xiàn)u等^［6］研究發(fā)現(xiàn)SIN可通過降低COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白表達，抑制心力衰竭進展。本研究顯示，SIN干預CHF大鼠后，LVEF、LVFS水平升高，LVEDD、LVESD降低，纖維化相關蛋白COL-Ⅰ、COL-Ⅲ水平以及炎性因子TNF-α、IL-1β、MCP-1水平降低，炎性細胞浸潤減輕，心肌纖維化緩解，且高劑量SIN改善CHF大鼠心肌組織損傷的效果，與治療CHF常用藥物卡托普利相當，表明SIN可緩解CHF的炎癥損傷，對CHF心肌纖維化有較好的治療作用。推測SIN可能通過抑制炎癥反應，延緩心肌纖維化進程，抑制心室重塑，提高心功能，進而在CHF治療中發(fā)揮保護作用。氧化應激是氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為抗氧化酶SOD水平降低，氧化產物MDA水平升高，參與CHF的病變過程^［18-19］。本研究結果顯示，模型組大鼠心肌SOD水平低于Sham組，MDA及心肌損傷標志物LDH水平高于Sham組，表明CHF大鼠心肌存在氧化應激損傷。經SIN治療后，大鼠心肌組織SOD水平升高，MDA、LDH水平降低，表明SIN可通過抑制氧化應激作用，進而保護心肌組織，提高心功能。

細胞外信號（如細胞/炎性因子等）可激活JAK/STAT信號通路，并促進JAK、STAT磷酸化，進而促使其進入細胞核，促進依賴于STAT的靶基因轉錄、翻譯，進而加重炎癥、氧化應激反應，促進纖維化進程，加速疾病發(fā)生發(fā)展^{［7，10，20］}。JAK2是一種非受體酪氨酸蛋白，廣泛分布于細胞、組織中，可被多種細胞因子激活；STAT3可與JAK2等上游信號分子磷酸化的酪氨酸偶聯(lián)，并將細胞外信號與SOSC1等細胞內基因表達串聯(lián)在一起^［9］。研究發(fā)現(xiàn)，SIN可通過調控JAK2/STAT3/SOCS1通路，抑制氧化應激，減輕腎纖維化，緩解腎組織損傷^［10］。本研究顯示，模型組大鼠心肌組織p-JAK2、p-STAT3、SOCS1蛋白表達水平高于Sham組，且經SIN治療后，p-JAK2、p-STAT3、SOCS1蛋白表達水平降低，表明SIN可能通過抑制JAK2、STAT3磷酸化，并抑制SOCS1蛋白表達，減少炎性因子釋放，加強抗氧化應激作用，逆轉心肌纖維化程度，緩解炎癥、氧化應激對心肌組織的損傷，提高心功能，從而達到治療CHF的目的。

綜上所述，SIN可減輕CHF大鼠心肌組織氧化應激損傷，逆轉心肌纖維化進程，可能與抑制JAK2/STAT3/SOCS1信號通路有關。本研究初步探討了SIN調控JAK2/STAT3/SOCS1信號通路對CHF大鼠氧化應激、心肌纖維化的作用機制，但不夠全面，后期將結合臨床試驗進行深入研究。

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（本文編輯 郭懷?。?/p>

基金項目 山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（No.2019-0034）

引用信息 王霞，孫劍，于明艷，等.青藤堿調節(jié)JAK2/STAT3/SOCS1信號通路對心力衰竭大鼠氧化應激和心肌纖維化的影響［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2025，23（3）：364-370.